Novo otkriće pokazuje koji će pacijenti dulje preživjeti nakon imunoterapije

Novo otkriće pokazuje koji će pacijenti dulje preživjeti nakon imunoterapije

Oboljeli od raka glave i vrata koji imaju više genetskog materijala na kromosomu 9 u svojim stanicama raka prežive tri puta dulje nakon imunoterapije od pacijenata s manje genetskog materijala, pokazalo je novo istraživanje. I u normalnim i u stanicama raka, kromosomi su 23 nadgradnje u kojima se nalazi, organizira i štiti DNK kod.

Pod vodstvom istraživača s Medicinskog fakulteta Sveučilišta NYU Grossman i Centra za rak UC San Diego Moores, nova studija usmjerena je na sposobnost ljudskog imunološkog sustava da prepozna stanice raka kao abnormalne i napadne ih. Stanice raka skrivaju se od sustava otimanjem senzora kontrolnih točaka koji sprječavaju imunološke stanice da napadnu normalne stanice. Kao vodeća klasa imunoterapije, inhibitori kontrolnih točaka koriste proteine ​​koji se nazivaju antitijela kako bi ponovno učinili tumore vidljivima.

Međutim, kod raka glave i vrata samo oko 15 posto pacijenata dobro reagira na blokadu imunološke kontrolne točke, kažu autori studije. Protutijela djeluju samo kada postoji dovoljno imunoloških stanica da ih primijete, stanje koje se naziva "imunološki vruć", iako ovo područje malo razumije zašto tako mnogo pacijenata ima premalo imunoloških stanica u blizini svojih imunološki hladnih tumora. Konkretno, studija se bavi HPV-negativnim planocelularnim karcinomom glave i vrata (HNSC-HPVneg), najčešćim i najsmrtonosnijim podtipom raka glave i vrata s više od 200 000 smrtnih slučajeva diljem svijeta godišnje.

Studija, objavljena online u tjednu od 14. studenog u Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), otkrila je da pacijenti s HNSC-HPVneg rakom s većom opskrbom stanica raka regije na kromosomu 9 zvanom 9p24.1 žive u prosjeku 30 mjeseci nakon liječenja inhibitorima kontrolnih točaka, dok oni s manjim količinama u prosjeku prežive 11 mjeseci.

Ovi rezultati pokazuju da je 9p24.1 genetski definirana os koja obećava da će po prvi put odrediti da li pacijenti s HNSC-om dobro ili loše rade s inhibitorom kontrolne točke.

Kad bismo mogli odrediti koji pacijenti ne bi reagirali, liječnici bi ih mogli brzo prebaciti na kemoterapiju umjesto da ih izlažu značajnim nuspojavama imunoterapije.”

Teresa Davoli, doktorica znanosti, suautorica studije, članica Instituta za sistemsku genetiku na NYU Langone Health

Kopiranje sklono pogreškama

Nakon što početne genetske pogreške normalne stanice pretvore u stanice raka, druge vrste promjena mogu pogoršati situaciju, kažu istraživači. To uključuje promjene u broju kromosoma, pri čemu neke stanice raka sadrže više kromosoma nego normalno, a druge manje. Do takvih promjena broja kopija dolazi jer dolazi do pogrešaka kada se stanica podijeli na dva dijela i ravnomjerno rasporedi svoje kromosome među svojim stanicama kćerima, što se događa milijardama puta kada se jednostanični ljudski embrij razmnožava da bi formirao fetus. Sa svakom diobom, pogreške kopiranja mogu rezultirati udvostručenjem, gubitkom ili skraćivanjem kromosoma iz jedne generacije u drugu.

Vjerojatnost pogrešaka u kopiranju puno je veća tijekom nepromišljenog rasta potaknutog stanicama raka koje se brzo dijele, kažu autori, što objašnjava opsežne promjene broja kopija kromosoma prisutne u većini HPV-negativnih karcinoma skvamoznih stanica glave i vrata. Rak glave i vrata ima mnogo uzroka, a HPV negativan odnosi se na one koji nisu uzrokovani infekcijom ljudskim papiloma virusom (HPV). Puno češći HPV-negativni karcinomi uzrokovani su pušenjem, konzumacijom alkohola i kromosomskim aberacijama.

e-knjiga Istraživanje raka

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite besplatnu kopiju

Studija iz 2021. koju je vodio isti istraživački tim pokazala je da je veća vjerojatnost da će krak kromosoma 9p biti izgubljen u imunološkim hladnim tumorima koji ne reagiraju na imunoterapiju. 9p sadrži mnoge gene, uključujući one koji kodiraju interferone, skup signalnih proteina imunološkog sustava koji mogu potaknuti napad na stanice raka, na mjestu zvanom 9p21. Međutim, prethodna studija nije identificirala koja je regija (i koji geni) na 9p odgovorna za otpornost na terapiju kontrolne točke "imunološke prehlade". Novi rad sugerira da bi lokus 9p24.1, više od lokusa 9p21, mogao biti ključan.

Za trenutnu analizu, istraživački tim mjerio je opseg genomskog gubitka 9p24.1 u stanicama raka pacijenata s HNSC-HPVneg, kako je zabilježeno u opsežnoj bazi podataka o genetici stanica raka Nacionalnog instituta za rak, Cancer Genome Atlas, u kartonima pacijenata tvrtke Caris Life Sciences. Tim je prvi put povezao gubitak 9p24.1 s preživljavanjem nakon terapije inhibitorima kontrolnih točaka. Kada su istraživači sljedeći put proveli analizu cijelog egzoma 10 solidnih tumora, također su otkrili da je dodatni 9p24.1 rezultirao pojavom imunološke prehlade kod pacijenata s drugim karcinomima skvamoznih stanica, uključujući karcinom skvamoznih stanica pluća, karcinom skvamoznih stanica cerviksa i karcinom skvamoznih stanica jednjaka.

Poznato je da segmenti 9p kromosoma sadrže gene - kao što su JAK2, Janus kinaze (Jak), smještene na 9p24.1 - koji kontroliraju proizvodnju i odgovor na interferone. U hipotezi tima, dodatne kopije ili količine 9p24.1 povećavaju signale odgovora interferona u stanicama raka putem Jak signalizacije, za koju je poznato da regrutira više NK stanica i T stanica da napadnu i napadnu tumorske stanice.

"Ovo otkriće opravdava razvoj testova biomarkera 9p24.1 ili Jak za odabir pacijenata za terapiju kontrolnim točkama", kaže glavni autor studije dr. Xin Zhao, postdoktorski istraživač u Dr. Davoli. "Izražavanje Jak DNA ili RNA možda će trebati integrirati u precizne strategije liječenja bilo kojeg skvamoznog ili solidnog tumora gdje doza 9p24.1 oblikuje okolinu u blizini tumora."

Zajedno s dr. Davoli i dr. Zhao bila je dr. Joy Bianchi, autor studije na Institutu za sistemsku genetiku na NYU Langone Health. Također, autori studije bili su stariji autor Scott Lippman i Ezra Cohen iz UC San Diego Moores Cancer Center; J. Silvio Gutkind i Ludmil Alexandrov na UC San Diego; William William Jr. na Sveučilištu Texas i bolnici BP, Brazil; i Jim Abraham, Daniel Magee i David Spetzler iz Caris Life Sciences, Texas.

Financiranje ovog istraživanja došlo je od Instituta Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Markove zaklade za istraživanje raka (C5470/A27144), Nacionalnog instituta za zdravlje (grantovi R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA106451, P50 CA097007 i P30 CA023100). ), MRA Young Investigator Award, Packard Fellowship for Science and Engineering, National Foundation for Cancer Research i Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Translational Cancer Research Team Dream Interception Cancer Interception (Grant SU2C-AACR-DT-25-17).

Izvor:

NYU Langone

.