Az új felfedezés azt mutatja, hogy mely betegek élnek tovább az immunterápia után

Az új felfedezés azt mutatja, hogy mely betegek élnek tovább az immunterápia után

Egy új tanulmány szerint azok a fej-nyakrákos betegek, akiknek több genetikai anyag van a 9-es kromoszómán a rákos sejtekben, háromszor tovább élik túl az immunterápia után, mint a kevesebb genetikai anyaggal rendelkező betegek. Mind a normál, mind a rákos sejtekben a kromoszómák az a 23 felépítmény, amelyek a DNS-kódot tárolják, szervezik és védik.

A NYU Grossman School of Medicine és az UC San Diego Moores Cancer Center kutatói által vezetett új tanulmány az emberi immunrendszer azon képességét vizsgálja, hogy felismeri és megtámadja a rákos sejteket abnormálisként. A rákos sejtek elrejtőznek a rendszer elől az ellenőrzőpont-érzékelők eltérítésével, amelyek megakadályozzák, hogy az immunsejtek megtámadják a normál sejteket. Az immunterápia vezető osztályaként az ellenőrzőpont-gátlók antitesteknek nevezett fehérjéket használnak a daganatok ismételt láthatóvá tételére.

A tanulmány szerzői szerint azonban a fej-nyakrákban a betegeknek csak körülbelül 15 százaléka reagál jól az immunellenőrző pontok blokkolására. Az antitestek csak akkor működnek, ha elegendő immunsejt van ahhoz, hogy észrevegye őket. Ezt az állapotot „immunmelegnek” nevezik, bár a terület keveset ért arról, miért van olyan sok betegnek túl kevés immunsejtje az immunhideg daganata közelében. A tanulmány konkrétan a HPV-negatív fej-nyaki laphámsejtes karcinómával (HNSC-HPVneg) foglalkozik, amely a fej-nyaki rák leggyakoribb és leghalálosabb altípusa, évente több mint 200 000 halálesettel.

A Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) folyóiratban november 14-én közzétett tanulmány megállapította, hogy a HNSC-HPVneg rákban szenvedő betegek, akiknek a 9p24.1-es kromoszóma 9-es kromoszóma régiójában található rákos sejtekben nagyobb a kínálat, átlagosan 30 hónapig élnek az ellenőrzőpont-inhibitorokkal végzett kezelés után, míg a kisebb mennyiségben szenvedők átlagosan 1 hónapig élnek túl.

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a 9p24.1 egy genetikailag meghatározott tengely, amely először azt ígéri, hogy a HNSC betegek jól vagy rosszul járnak-e el az ellenőrzőpont inhibitorral.

Ha meg tudnánk határozni, hogy mely betegek nem reagálnak, az orvosok gyorsan átállíthatnák őket kemoterápiára, ahelyett, hogy kitennék őket az immunterápia jelentős mellékhatásainak.”

Teresa Davoli, PhD, a tanulmány társszerzője, a NYU Langone Health Rendszergenetikai Intézetének tagja

Hibaveszélyes másolás

Miután a kezdeti genetikai hibák a normál sejteket rákos sejtekké változtatják, más típusú változások ronthatják a helyzetet, állítják a kutatók. Ezek közé tartozik a kromoszómák számának változása, egyes rákos sejtek a normálnál több kromoszómát tartalmaznak, mások pedig kevesebbet. Az ilyen kópiaszám-változások azért következnek be, mert hibák lépnek fel, amikor egy sejt kettéosztódik és kromoszómáit egyenletesen osztja el leánysejtjei között, ami milliárdszor fordul elő, amikor egy egysejtű emberi embrió szaporodva magzatot hoz létre. Minden osztódásnál a másolási hibák a kromoszómák megkettőzését, elvesztését vagy lerövidülését eredményezhetik egyik sejtgenerációról a másikra.

A szerzők szerint sokkal nagyobb a másolási hibák valószínűsége a gyorsan osztódó rákos sejtek által előidézett meggondolatlan növekedés során, ami megmagyarázza a legtöbb HPV-negatív fej-nyaki laphámsejtes karcinómában előforduló kiterjedt kromoszóma kópiaszám változást. A fej-nyakráknak számos oka van, és a HPV negatív azokra utal, amelyeket nem a humán papillomavírus (HPV) fertőzés okoz. A sokkal gyakoribb HPV-negatív rákos megbetegedések hátterében a dohányzás, az alkoholfogyasztás és a kromoszóma-rendellenességek állnak.

e-könyv Rákkutatás

Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről. Tölts le egy ingyenes példányt

Egy 2021-es tanulmány, amelyet ugyanaz a kutatócsoport vezetett, kimutatta, hogy a 9p kromoszómakar nagyobb valószínűséggel veszít el olyan immunhideg daganatok esetén, amelyek nem reagálnak az immunterápiára. A 9p számos gént tartalmaz, köztük azokat, amelyek interferonokat kódolnak, az immunrendszer olyan jelzőfehérjék halmazát, amelyek támadást válthatnak ki a rákos sejtek ellen, a 9p21 nevű helyen. Az előző tanulmány azonban nem azonosította, hogy a 9p-n melyik régió (és mely gének) felelősek az „immunhideg” ellenőrzőpont-terápiával szembeni rezisztenciáért. Az új munka azt sugallja, hogy a 9p24.1 lókusz, amely több, mint egy 9p21 lókusz, kulcsfontosságú lehet.

A jelenlegi elemzéshez a kutatócsoport megmérte a 9p24.1 genomiális veszteség mértékét a HNSC-HPVneg-ben szenvedő betegek rákos sejtjeiben, amint azt a National Cancer Institute kiterjedt rákos sejtgenetikai adatbázisában, a Cancer Genome Atlasban rögzítették a Caris Life Sciences nevű cég betegrekordjaiban. A csapat először kapcsolta össze a 9p24.1 veszteséget az ellenőrzőpont-gátló terápia utáni túléléssel. Amikor a kutatók 10 szilárd daganat teljes exomeanalízisét végezték el, azt is megállapították, hogy a további 9p24.1 immunhideg jellemzőket eredményezett más laphámsejtes karcinómában szenvedő betegeknél, beleértve a tüdő laphámsejtes karcinómáját, a méhnyak laphámsejtes karcinómáját és a nyelőcső laphámsejtes karcinómáját.

A 9p kromoszóma szegmensekről ismert, hogy olyan géneket tartalmaznak – például a JAK2-t, a Janus kinázokat (Jak), amelyek a 9p24.1-en helyezkednek el –, amelyek szabályozzák az interferonok termelését és válaszát. A csapat hipotézise szerint a 9p24.1 további másolatai vagy mennyiségei növelik az interferon válaszjeleket a rákos sejtekben a Jak jelátvitel révén, amelyről ismert, hogy több NK-sejtet és T-sejtet toboroz a daganatsejtek behatolására és megtámadására.

„Ez a megállapítás indokolja a 9p24.1 vagy Jak biomarker tesztek kifejlesztését, hogy kiválassza a betegeket az ellenőrzőpontos terápiára” – mondja Xin Zhao, PhD, a tanulmány vezető szerzője, Dr. Davoli posztdoktori kutatója. "Lehet, hogy a Jak DNS- vagy RNS-expressziót integrálni kell a precíziós kezelési stratégiákba minden laphám vagy szilárd daganat esetén, ahol a 9p24.1 dózis formálja a daganatok közelében lévő környezetet."

Dr. Davolival és Dr. Zhaoval együtt Dr. Joy Bianchi tanulmány szerzője volt a NYU Langone Health Systems Genetics Intézetében. A tanulmány szerzői szintén Scott Lippman társszerzők és Ezra Cohen, az UC San Diego Moores Cancer Center munkatársa; J. Silvio Gutkind és Ludmil Alexandrov az UC San Diego-ban; William William Jr., a Texasi Egyetem és Kórház BP, Brazília; valamint Jim Abraham, Daniel Magee és David Spetzler a Caris Life Sciences-től, Texas.

Ezt a kutatást az Instituto Cura, a Cancer Research UK Grand Challenge, a Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), a National Institutes of Health finanszírozta (R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01, CA39, P1060707 és P106070 támogatások). CA023100). ), az MRA Young Investigator Award, a Packard Fellowship for Science and Engineering, a National Foundation for Cancer Research, valamint a Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (Grant SU2C-AACR-DT-25-17 ).

Forrás:

NYU Langone

.