Una nuova scoperta mostra quali pazienti sopravviveranno più a lungo dopo l’immunoterapia

Una nuova scoperta mostra quali pazienti sopravviveranno più a lungo dopo l’immunoterapia

I pazienti con cancro della testa e del collo che hanno più materiale genetico sul cromosoma 9 nelle loro cellule tumorali sopravvivono tre volte più a lungo dopo l’immunoterapia rispetto ai pazienti con meno materiale genetico, secondo un nuovo studio. Sia nelle cellule normali che in quelle tumorali, i cromosomi sono le 23 sovrastrutture che ospitano, organizzano e proteggono il codice del DNA.

Guidato da ricercatori della NYU Grossman School of Medicine e dell’UC San Diego Moores Cancer Center, il nuovo studio si concentra sulla capacità del sistema immunitario umano di riconoscere le cellule tumorali come anormali e di attaccarle. Le cellule tumorali si nascondono dal sistema dirottando i sensori dei checkpoint che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare le cellule normali. Essendo la classe principale di immunoterapia, gli inibitori del checkpoint utilizzano proteine ​​chiamate anticorpi per rendere nuovamente visibili i tumori.

Tuttavia, nel cancro della testa e del collo, solo il 15% circa dei pazienti risponde bene al blocco dei checkpoint immunitari, affermano gli autori dello studio. Gli anticorpi funzionano solo quando ci sono abbastanza cellule immunitarie per notarli, una condizione chiamata “caldo immunitario”, anche se il campo capisce poco sul motivo per cui così tanti pazienti hanno troppo poche cellule immunitarie vicino ai loro tumori immunitari freddi. Nello specifico, lo studio esamina il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo HPV-negativo (HNSC-HPVneg), il sottotipo più comune e mortale di cancro della testa e del collo con oltre 200.000 decessi all'anno in tutto il mondo.

Lo studio, pubblicato online la settimana del 14 novembre negli Atti della National Academy of Sciences (PNAS), ha scoperto che i pazienti con tumori HNSC-HPVneg con una maggiore disponibilità nelle loro cellule tumorali di una regione sul cromosoma 9 chiamata 9p24.1 vivono in media 30 mesi dopo il trattamento con inibitori del checkpoint, mentre quelli con quantità inferiori sopravvivono in media 11 mesi.

Questi risultati mostrano che 9p24.1 è un asse geneticamente definito che promette di determinare per la prima volta se i pazienti con HNSC si comportano bene o male con un inibitore del checkpoint.

Se potessimo determinare quali pazienti non rispondono, i medici potrebbero passare rapidamente alla chemioterapia invece di sottoporli ai significativi effetti collaterali dell’immunoterapia”.

Teresa Davoli, PhD, autrice co-senior dello studio, membro dell'Institute for Systems Genetics presso la NYU Langone Health

Copia soggetta a errori

Dopo che gli errori genetici iniziali hanno trasformato le cellule normali in cellule tumorali, altri tipi di cambiamenti possono peggiorare la situazione, dicono i ricercatori. Questi includono cambiamenti nel numero di cromosomi, con alcune cellule tumorali che contengono più cromosomi del normale e altre che ne contengono meno. Tali cambiamenti nel numero di copie si verificano perché si verificano errori quando una cellula si divide in due e distribuisce i suoi cromosomi in modo uniforme tra le cellule figlie, cosa che avviene miliardi di volte quando un embrione umano unicellulare si riproduce per formare un feto. Ad ogni divisione, gli errori di copia possono provocare la duplicazione, la perdita o l'accorciamento dei cromosomi da una generazione cellulare a quella successiva.

La probabilità di errori di copia è molto maggiore durante la crescita spericolata guidata dalle cellule tumorali che si dividono rapidamente, dicono gli autori, il che spiega gli estesi cambiamenti del numero di copie cromosomiche presenti nella maggior parte dei carcinomi a cellule squamose della testa e del collo HPV-negativi. Il cancro della testa e del collo ha molte cause e HPV negativo si riferisce a quelli non causati dall’infezione da papillomavirus umano (HPV). I tumori HPV-negativi, molto più diffusi, sono invece causati dal fumo, dal consumo di alcol e dalle aberrazioni cromosomiche.

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Uno studio del 2021 condotto dallo stesso gruppo di ricerca aveva dimostrato che è più probabile che il braccio cromosomico 9p venga perso nei tumori immunitari del raffreddore che non rispondono all’immunoterapia. 9p ospita molti geni, compresi quelli che codificano per gli interferoni, un insieme di proteine ​​di segnalazione del sistema immunitario che possono innescare un attacco alle cellule tumorali, in una posizione chiamata 9p21. Tuttavia, lo studio precedente non aveva identificato quale regione (e quali geni) su 9p fossero responsabili della resistenza alla terapia del checkpoint del “raffreddore immunitario”. Il nuovo lavoro suggerisce che il locus 9p24.1, più che il locus 9p21, potrebbe essere fondamentale.

Per l’analisi attuale, il gruppo di ricerca ha misurato l’entità della perdita genomica di 9p24.1 nelle cellule tumorali di pazienti con HNSC-HPVneg, come registrato nell’ampio database della genetica delle cellule tumorali del National Cancer Institute, il Cancer Genome Atlas, nei registri dei pazienti di una società chiamata Caris Life Sciences. Il team ha collegato per la prima volta la perdita di 9p24.1 alla sopravvivenza dopo la terapia con un inibitore del checkpoint. Quando i ricercatori hanno successivamente condotto un'analisi dell'intero esoma di 10 tumori solidi, hanno anche scoperto che ulteriori 9p24.1 determinavano caratteristiche immunitarie del raffreddore in pazienti con altri carcinomi a cellule squamose, tra cui il carcinoma a cellule squamose del polmone, il carcinoma a cellule squamose della cervice e il carcinoma a cellule squamose dell'esofago.

È noto che i segmenti cromosomici 9p contengono geni - come JAK2, Janus chinasi (Jak), situati su 9p24.1 - che controllano la produzione e la risposta agli interferoni. Nell'ipotesi del team, copie o quantità aggiuntive di 9p24.1 aumentano i segnali di risposta dell'interferone nelle cellule tumorali attraverso la segnalazione Jak, che è nota per reclutare più cellule NK e cellule T per invadere e attaccare le cellule tumorali.

"Questa scoperta giustifica lo sviluppo di test sui biomarcatori 9p24.1 o Jak per selezionare i pazienti per la terapia checkpoint", afferma l'autore principale dello studio Xin Zhao, PhD, ricercatore post-dottorato presso il Dr. Davoli. “Potrebbe essere necessario integrare l’espressione di Jak DNA o RNA in strategie di trattamento di precisione per qualsiasi tumore squamoso o solido in cui il dosaggio di 9p24.1 modella l’ambiente vicino ai tumori”.

Insieme al Dr. Davoli e al Dr. Zhao è stata autrice dello studio la Dr.ssa Joy Bianchi presso l'Institute for Systems Genetics della NYU Langone Health. Autori dello studio sono stati anche il co-autore senior Scott Lippman ed Ezra Cohen dell'UC San Diego Moores Cancer Center; J. Silvio Gutkind e Ludmil Alexandrov all'UC San Diego; William William Jr. presso l'Università del Texas e l'Ospedale BP, Brasile; e Jim Abraham, Daniel Magee e David Spetzler di Caris Life Sciences, Texas.

I finanziamenti per questa ricerca provenivano dall’Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), National Institutes of Health (Grants R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA106451, P50 CA097007 e P30 CA023100). ), un MRA Young Investigator Award, la Packard Fellowship for Science and Engineering, la National Foundation for Cancer Research e la Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (Grant SU2C-AACR-DT-25-17 ).

Fonte:

New York Langone

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