Naujas atradimas rodo, kurie pacientai po imunoterapijos išgyvens ilgiau

Naujas atradimas rodo, kurie pacientai po imunoterapijos išgyvens ilgiau

Naujas tyrimas rodo, kad galvos ir kaklo vėžiu sergantys pacientai, kurių vėžio ląstelėse yra daugiau genetinės medžiagos 9 chromosomoje, po imunoterapijos išgyvena tris kartus ilgiau nei pacientai, kurių genetinė medžiaga yra mažesnė. Tiek normaliose, tiek vėžinėse ląstelėse chromosomos yra 23 antstatai, kuriuose yra, organizuojamas ir saugomas DNR kodas.

Naujasis tyrimas, kuriam vadovauja NYU Grossman medicinos mokyklos ir UC San Diego Moores vėžio centro mokslininkai, sutelkia dėmesį į žmogaus imuninės sistemos gebėjimą atpažinti vėžines ląsteles kaip nenormalias ir jas atakuoti. Vėžio ląstelės slepiasi nuo sistemos užgrobdamos kontrolinių taškų jutiklius, kurie neleidžia imuninėms ląstelėms atakuoti normalių ląstelių. Kaip pirmaujanti imunoterapijos klasė, kontrolinių taškų inhibitoriai naudoja baltymus, vadinamus antikūnais, kad navikai vėl būtų matomi.

Tačiau, teigia tyrimo autoriai, sergant galvos ir kaklo vėžiu, tik apie 15 procentų pacientų gerai reaguoja į imuninės kontrolės taško blokadą. Antikūnai veikia tik tada, kai yra pakankamai imuninių ląstelių, kad juos pastebėtų, t. y. būklė, vadinama „imuniniu karštumu“, nors laukas mažai supranta, kodėl tiek daug pacientų turi per mažai imuninių ląstelių šalia imuninio šalto naviko. Konkrečiai, tyrime nagrinėjama ŽPV neigiama galvos ir kaklo plokščialąstelinė karcinoma (HNSC-HPVneg), labiausiai paplitęs ir mirtiniausias galvos ir kaklo vėžio potipis, per metus visame pasaulyje mirštantis daugiau nei 200 000 žmonių.

Lapkričio 14 d. internete Nacionalinės mokslų akademijos darbuose (PNAS) paskelbtame tyrime nustatyta, kad pacientai, sergantys HNSC-HPVneg vėžiu, kurių 9 chromosomos regione, vadinamame 9p24.1, vėžinių ląstelių yra daugiau, po gydymo kontrolinio taško inhibitoriais gyvena vidutiniškai 30 mėnesių, o tie, kurių jo kiekis mažesnis, išgyvena vidutiniškai11 mėnesį.

Šie rezultatai rodo, kad 9p24.1 yra genetiškai apibrėžta ašis, kuri žada pirmą kartą nustatyti, ar HNSC pacientams gerai ar blogai sekasi su kontrolinio taško inhibitoriumi.

Jei galėtume nustatyti, kurie pacientai nereaguotų, gydytojai galėtų greitai pakeisti juos į chemoterapiją, o ne patirti reikšmingą šalutinį imunoterapijos poveikį.

Teresa Davoli, mokslų daktarė, viena iš vyresniųjų studijų autorių, NYU Langone Health Sistemų genetikos instituto narė

Kopijuojant su klaidomis

Po to, kai pradinės genetinės klaidos normalias ląsteles paverčia vėžio ląstelėmis, kiti pokyčiai gali pabloginti situaciją, teigia mokslininkai. Tai apima chromosomų skaičiaus pokyčius, kai vienose vėžio ląstelėse yra daugiau chromosomų nei įprastai, o kitose jų yra mažiau. Tokie kopijų skaičiaus pokyčiai atsiranda, nes ląstelei dalijantis į dvi dalis ir chromosomas tolygiai paskirstant dukterinėms ląstelėms, įvyksta milijardus kartų, kai vienaląsčio žmogaus embrionas dauginasi ir suformuoja vaisių. Su kiekvienu dalijimusi, kopijavimo klaidos gali sukelti chromosomų dubliavimą, praradimą arba sutrumpėjimą iš vienos ląstelės kartos į kitą.

Autoriai teigia, kad kopijavimo klaidų tikimybė yra daug didesnė dėl neapgalvoto augimo, kurį skatina greitai besidalijančios vėžio ląstelės, o tai paaiškina didelius chromosomų kopijų skaičiaus pokyčius, būdingus daugumoje ŽPV neigiamų galvos ir kaklo plokščiųjų ląstelių karcinomų. Galvos ir kaklo vėžys turi daug priežasčių, o ŽPV neigiamas reiškia tas, kurios nėra sukeltos žmogaus papilomos viruso (ŽPV) infekcijos. Daug dažniau pasitaikančius ŽPV neigiamus vėžius sukelia rūkymas, alkoholio vartojimas ir chromosomų aberacijos.

Elektroninė knyga Vėžio tyrimai

Populiariausių praėjusių metų interviu, straipsnių ir naujienų rinkinys. Atsisiųsti nemokamą kopiją

2021 m. atliktas tyrimas, kuriam vadovavo ta pati tyrėjų grupė, parodė, kad 9p chromosomos ranka yra labiau linkusi prarasti esant imuniniams peršalimo navikams, kurie nereaguoja į imunoterapiją. 9p yra daug genų, įskaitant tuos, kurie koduoja interferonus – imuninės sistemos signalinių baltymų rinkinį, kuris gali sukelti vėžio ląstelių ataką, vietoje, kuri vadinama 9p21. Tačiau ankstesniame tyrime nenustatyta, kuris 9p regionas (ir kurie genai) buvo atsakingi už atsparumą „imuninio šalčio“ kontrolinio punkto terapijai. Naujasis darbas rodo, kad 9p24.1 lokusas, daugiau nei 9p21 lokusas, gali būti pagrindinis.

Dabartinei analizei tyrimų grupė išmatavo 9p24.1 genomo praradimo mastą pacientų, sergančių HNSC-HPVneg, vėžio ląstelėse, kaip užfiksuota Nacionalinio vėžio instituto didelėje vėžio ląstelių genetikos duomenų bazėje Cancer Genome Atlas, bendrovės Caris Life Sciences pacientų įrašuose. Komanda pirmą kartą susiejo 9p24.1 praradimą su išgyvenimu po gydymo kontrolinio taško inhibitoriais. Kai vėliau mokslininkai atliko visą 10 kietųjų navikų egzominę analizę, jie taip pat nustatė, kad papildomas 9p24.1 sukėlė imuninės peršalimo ypatybes pacientams, sergantiems kitomis plokščiųjų ląstelių karcinomomis, įskaitant plaučių plokščialąstelinę karcinomą, gimdos kaklelio plokščialąstelinę karcinomą ir stemplės plokščialąstelinę karcinomą.

Yra žinoma, kad 9p chromosomų segmentuose yra genų, tokių kaip JAK2, Janus kinazės (Jak), esančios 9p24.1, kurie kontroliuoja interferonų gamybą ir atsaką į juos. Remiantis komandos hipoteze, papildomos 9p24.1 kopijos arba kiekiai padidina interferono atsako signalus vėžio ląstelėse per Jak signalizaciją, kuri, kaip žinoma, įdarbina daugiau NK ląstelių ir T ląstelių, kad įsiveržtų ir atakuotų naviko ląsteles.

„Šis atradimas pateisina 9p24.1 arba Jak biomarkerio tyrimų sukūrimą, kad būtų atrenkami pacientai, kuriems taikomas kontrolinis gydymas“, – sako tyrimo vadovas Xin Zhao, PhD, doktorantūros mokslų daktaras daktaras Davoli. "Jak DNR arba RNR ekspresiją gali tekti integruoti į tikslaus gydymo strategijas bet kokiam suragėjusiam ar solidiniam navikui, kai 9p24.1 dozė formuoja aplinką šalia navikų."

Kartu su daktarais Davoli ir daktarais Zhao buvo dr. Joy Bianchi tyrimo autorius Sistemų genetikos institute NYU Langone Health. Taip pat tyrimo autoriai buvo vienas iš vyresniųjų autorių Scott Lippman ir Ezra Cohen iš UC San Diego Moores vėžio centro; J. Silvio Gutkind ir Ludmil Alexandrov UC San Diego; William William Jr. Teksaso universitete ir ligoninėje BP, Brazilija; ir Jimas Abrahamas, Danielis Magee ir Davidas Spetzleris iš Caris Life Sciences, Teksasas.

Šį tyrimą finansavo Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Marko vėžio tyrimų fondas (C5470/A27144), Nacionaliniai sveikatos institutai (subsidijos R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01, P10607 CA39 ir P10607 CA023100). ), MRA jaunojo tyrėjo apdovanojimas, „Packard“ stipendija mokslui ir inžinerijai, Nacionalinis vėžio tyrimų fondas ir „Stand Up To Cancer-Lustgarten“ fondo Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (Stipendija SU2C-AACR-DT-25-17).

Šaltinis:

NYU Langone

.