Jauns atklājums parāda, kuri pacienti pēc imūnterapijas izdzīvos ilgāk

Jauns atklājums parāda, kuri pacienti pēc imūnterapijas izdzīvos ilgāk

Galvas un kakla vēža pacienti, kuru vēža šūnās ir vairāk ģenētiskā materiāla 9. hromosomā, pēc imūnterapijas izdzīvo trīs reizes ilgāk nekā pacienti ar mazāku ģenētisko materiālu, atklāts jauns pētījums. Gan normālās, gan vēža šūnās hromosomas ir 23 virsbūves, kurās atrodas, organizē un aizsargā DNS kodu.

Jaunais pētījums, ko vada NYU Grossman Medicīnas skolas un UC San Diego Moores vēža centra pētnieki, koncentrējas uz cilvēka imūnsistēmas spēju atpazīt vēža šūnas kā patoloģiskas un uzbrukt tām. Vēža šūnas slēpjas no sistēmas, nolaupot kontrolpunktu sensorus, kas neļauj imūnšūnām uzbrukt normālām šūnām. Kā vadošā imūnterapijas klase kontrolpunktu inhibitori izmanto proteīnus, ko sauc par antivielām, lai audzēji atkal būtu redzami.

Tomēr galvas un kakla vēža gadījumā tikai aptuveni 15 procenti pacientu labi reaģē uz imūnās kontrolpunkta blokādi, saka pētījuma autori. Antivielas darbojas tikai tad, ja ir pietiekami daudz imūno šūnu, lai tās pamanītu. Šo stāvokli sauc par "imūno karstumu", lai gan lauks maz saprot, kāpēc tik daudziem pacientiem ir pārāk maz imūnšūnu imūno saaukstēšanās audzēju tuvumā. Konkrēti, pētījumā aplūkota HPV negatīvā galvas un kakla plakanšūnu karcinoma (HNSC-HPVneg), kas ir visizplatītākais un nāvējošākais galvas un kakla vēža apakštips ar vairāk nekā 200 000 nāves gadījumu visā pasaulē gadā.

Pētījumā, kas 14. novembrī publicēts tiešsaistē Nacionālās Zinātņu akadēmijas (PNAS) izdevumā, konstatēts, ka pacienti ar HNSC-HPVneg vēzi, kuriem ir lielāks vēža šūnu daudzums 9. hromosomas reģionā, ko sauc par 9p24.1, pēc ārstēšanas ar kontrolpunkta inhibitoriem dzīvo vidēji 30 mēnešus, bet pacienti ar mazāku to daudzumu izdzīvo vidēji 1 mēnesi.

Šie rezultāti liecina, ka 9p24.1 ir ģenētiski definēta ass, kas sola pirmo reizi noteikt, vai HNSC pacientiem ar kontrolpunkta inhibitoru klājas labi vai slikti.

Ja mēs varētu noteikt, kuri pacienti nereaģēs, ārsti varētu ātri pāriet uz ķīmijterapiju, nevis pakļaut viņiem nozīmīgas imūnterapijas blakusparādības.

Terēza Davoli, PhD, līdzšinējā pētījuma autore, NYU Langone Health Sistēmu ģenētikas institūta locekle

Kopēšana ar kļūdām

Pēc tam, kad sākotnējās ģenētiskās kļūdas normālas šūnas pārvērš vēža šūnās, cita veida izmaiņas var pasliktināt situāciju, saka pētnieki. Tie ietver izmaiņas hromosomu skaitā, dažas vēža šūnas satur vairāk hromosomu nekā parasti, bet citas satur mazāk. Šādas kopiju skaita izmaiņas rodas tāpēc, ka rodas kļūdas, kad šūna sadalās divās daļās un vienmērīgi sadala hromosomas starp meitas šūnām, kas notiek miljardiem reižu, kad cilvēka vienšūnas embrijs vairojas, veidojot augli. Ar katru dalījumu kopēšanas kļūdas var izraisīt hromosomu dublēšanos, zudumu vai saīsināšanu no vienas šūnu paaudzes uz nākamo.

Autori saka, ka kopēšanas kļūdu iespējamība ir daudz lielāka neapdomīgas augšanas laikā, ko veicina strauji dalīšanās vēža šūnas, kas izskaidro plašās hromosomu kopiju skaita izmaiņas, kas atrodas lielākajā daļā HPV negatīvo galvas un kakla plakanšūnu karcinomu. Galvas un kakla vēzim ir daudz iemeslu, un HPV negatīvs attiecas uz tiem, ko nav izraisījusi cilvēka papilomas vīrusa (HPV) infekcija. Daudz biežāk sastopamos HPV negatīvos vēža veidus tā vietā izraisa smēķēšana, alkohola lietošana un hromosomu aberācijas.

E-grāmata Vēža izpēte

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet bezmaksas kopiju

2021. gada pētījums, ko vadīja tā pati pētnieku grupa, parādīja, ka hromosomu 9p roka, visticamāk, tiek zaudēta imūnās saaukstēšanās audzējos, kas nereaģē uz imūnterapiju. 9p ir daudz gēnu, tostarp tie, kas kodē interferonus, imūnsistēmas signālu proteīnu kopumu, kas var izraisīt uzbrukumu vēža šūnām, vietā, ko sauc par 9p21. Tomēr iepriekšējā pētījumā netika noteikts, kurš reģions (un kuri gēni) uz 9p ir atbildīgi par rezistenci pret “imūnās aukstuma” kontrolpunkta terapiju. Jaunais darbs liecina, ka 9p24.1 lokuss, kas ir vairāk nekā 9p21 lokuss, var būt galvenais.

Pašreizējai analīzei pētnieku grupa novērtēja 9p24.1 genoma zuduma apmēru HNSC-HPVneg pacientu vēža šūnās, kā reģistrēts Nacionālā vēža institūta plašajā vēža šūnu ģenētikas datubāzē Cancer Genome Atlas pacientu ierakstos no uzņēmuma Caris Life Sciences. Komanda pirmo reizi saistīja 9p24.1 zaudējumu ar izdzīvošanu pēc kontrolpunkta inhibitoru terapijas. Pēc tam, kad pētnieki veica veselu 10 cieto audzēju eksomas analīzi, viņi arī atklāja, ka papildu 9p24.1 izraisīja imūnās saaukstēšanās pazīmes pacientiem ar citām plakanšūnu karcinomām, tostarp plaušu plakanšūnu karcinomu, dzemdes kakla plakanšūnu karcinomu un barības vada plakanšūnu karcinomu.

Ir zināms, ka 9p hromosomu segmenti satur gēnus, piemēram, JAK2, Janus kināzes (Jak), kas atrodas uz 9p24.1, kas kontrolē interferonu veidošanos un reakciju uz tiem. Komandas hipotēzē papildu kopijas vai 9p24.1 daudzums palielina interferona atbildes signālus vēža šūnās, izmantojot Jak signālu, kas, kā zināms, pieņem darbā vairāk NK šūnu un T šūnu, lai iebruktu un uzbruktu audzēja šūnām.

"Šis atklājums attaisno 9p24.1 vai Jak biomarķieru analīžu izstrādi, lai atlasītu pacientus kontrolpunktu terapijai," saka pētījuma vadošais autors Xin Zhao, PhD, pēcdoktorantūras pētnieks Dr. Davoli. "Jak DNS vai RNS ekspresija var būt jāintegrē precīzas ārstēšanas stratēģijās jebkuram plakanam vai cietam audzējam, kur 9p24.1 deva veido vidi audzēju tuvumā."

Kopā ar Dr Davoli un Dr Zhao bija Dr Joy Bianchi pētījuma autors Sistēmu ģenētikas institūtā NYU Langone Health. Pētījuma autori bija arī līdzautors Skots Lipmans un Ezra Koens no UC Sandjego Mūra vēža centra; J. Silvio Gutkind un Ludmil Aleksandrovs UC Sandjego; William William Jr. Teksasas Universitātē un slimnīcā BP, Brazīlijā; un Jim Abraham, Daniel Magee un David Spetzler no Caris Life Sciences, Teksasas.

Šo pētījumu finansēja Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Marka Vēža izpētes fonds (C5470/A27144), Nacionālie veselības institūti (Grants R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01, P10607 CA39, P10604 un P10604). CA023100). ), MRA Jaunā pētnieka balva, Packard stipendija zinātnei un inženierzinātnei, Nacionālais vēža izpētes fonds un Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (Grant SU2C-AACR-DT-25-17).

Avots:

NYU Langone

.