Nieuwe ontdekking laat zien welke patiënten langer zullen overleven na immunotherapie

Nieuwe ontdekking laat zien welke patiënten langer zullen overleven na immunotherapie

Hoofd-halskankerpatiënten die meer genetisch materiaal op chromosoom 9 in hun kankercellen hebben, overleven drie keer langer na immunotherapie dan patiënten met minder genetisch materiaal, zo blijkt uit een nieuwe studie. In zowel normale als kankercellen zijn chromosomen de 23 superstructuren die de DNA-code huisvesten, organiseren en beschermen.

Onder leiding van onderzoekers van de NYU Grossman School of Medicine en het UC San Diego Moores Cancer Center concentreert de nieuwe studie zich op het vermogen van het menselijke immuunsysteem om kankercellen als abnormaal te herkennen en aan te vallen. Kankercellen verbergen zich voor het systeem door controlepuntsensoren te kapen die voorkomen dat immuuncellen normale cellen aanvallen. Als de leidende klasse van immunotherapie gebruiken checkpointremmers eiwitten die antilichamen worden genoemd om tumoren weer zichtbaar te maken.

Bij hoofd-halskanker reageert echter slechts ongeveer 15 procent van de patiënten goed op blokkering van de immuuncontrolepunten, zeggen de auteurs van het onderzoek. Antilichamen werken alleen als er voldoende immuuncellen zijn om ze op te merken, een aandoening die ‘immune hot’ wordt genoemd, hoewel het veld weinig begrijpt waarom zoveel patiënten te weinig immuuncellen hebben in de buurt van hun immuunkoude tumoren. In het bijzonder wordt in de studie gekeken naar HPV-negatief plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (HNSC-HPVneg), het meest voorkomende en dodelijkste subtype van hoofd-halskanker, met wereldwijd meer dan 200.000 sterfgevallen per jaar.

Uit het onderzoek, dat in de week van 14 november online werd gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), bleek dat patiënten met HNSC-HPV-neg-kankers met een groter aanbod in hun kankercellen van een regio op chromosoom 9, genaamd 9p24.1, gemiddeld 30 maanden leven na behandeling met checkpoint-remmers, terwijl degenen met kleinere hoeveelheden ervan gemiddeld 11 maanden overleven.

Deze resultaten laten zien dat 9p24.1 een genetisch gedefinieerde as is die voor het eerst belooft te bepalen of HNSC-patiënten het goed of slecht doen met een checkpoint-remmer.

Als we zouden kunnen bepalen welke patiënten niet zouden reageren, zouden artsen ze snel kunnen overzetten op chemotherapie in plaats van ze te onderwerpen aan de aanzienlijke bijwerkingen van immunotherapie.”

Teresa Davoli, PhD, co-senior studieauteur, lid van het Institute for Systems Genetics aan NYU Langone Health

Foutgevoelig kopiëren

Nadat initiële genetische fouten normale cellen in kankercellen hebben veranderd, kunnen andere soorten veranderingen de situatie verergeren, zeggen de onderzoekers. Deze omvatten veranderingen in het aantal chromosomen, waarbij sommige kankercellen meer chromosomen bevatten dan normaal en andere minder. Dergelijke veranderingen in het aantal kopieën vinden plaats omdat er fouten optreden wanneer een cel zich in tweeën deelt en zijn chromosomen gelijkmatig over zijn dochtercellen verdeelt, wat miljarden keren voorkomt wanneer een eencellig menselijk embryo zich voortplant om een ​​foetus te vormen. Bij elke deling kunnen kopieerfouten resulteren in de duplicatie, het verlies of de verkorting van chromosomen van de ene celgeneratie naar de volgende.

De kans op kopieerfouten is veel groter tijdens de roekeloze groei die wordt veroorzaakt door snel delende kankercellen, zeggen de auteurs, wat de uitgebreide veranderingen in het aantal chromosoomkopieën verklaart die aanwezig zijn in de meeste HPV-negatieve plaveiselcelcarcinomen van hoofd en nek. Hoofd- en nekkanker heeft vele oorzaken, en HPV-negatief verwijst naar kanker die niet wordt veroorzaakt door een infectie met het humaan papillomavirus (HPV). De veel vaker voorkomende HPV-negatieve vormen van kanker worden veroorzaakt door roken, alcoholgebruik en chromosomale afwijkingen.

eBook Kankeronderzoek

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

Een onderzoek uit 2021 onder leiding van hetzelfde onderzoeksteam had aangetoond dat de kans groter is dat chromosoomarm 9p verloren gaat bij immuun-koude tumoren die niet reageren op immunotherapie. 9p herbergt veel genen, waaronder de genen die coderen voor interferonen, een reeks signaaleiwitten van het immuunsysteem die een aanval op kankercellen kunnen veroorzaken, op een locatie die 9p21 wordt genoemd. In het vorige onderzoek werd echter niet geïdentificeerd welke regio (en welke genen) op 9p verantwoordelijk waren voor de resistentie tegen de ‘immuunkoude’ checkpoint-therapie. Het nieuwe werk suggereert dat de 9p24.1-locus, meer dan een 9p21-locus, de sleutel kan zijn.

Voor de huidige analyse heeft het onderzoeksteam de omvang van het genomisch verlies van 9p24.1 in de kankercellen van patiënten met HNSC-HPVneg gemeten, zoals vastgelegd in de uitgebreide database van kankercelgenetica van het National Cancer Institute, de Cancer Genome Atlas, in patiëntendossiers van een bedrijf genaamd Caris Life Sciences. Het team koppelde voor het eerst het verlies van 9p24.1 aan de overleving na therapie met checkpointremmers. Toen de onderzoekers vervolgens een volledige exoomanalyse van 10 solide tumoren uitvoerden, ontdekten ze ook dat extra 9p24.1 resulteerde in immuunkoude kenmerken bij patiënten met andere plaveiselcelcarcinomen, waaronder longplaveiselcelcarcinoom, cervicaal plaveiselcelcarcinoom en slokdarmplaveiselcelcarcinoom.

Het is bekend dat 9p-chromosoomsegmenten genen bevatten - zoals JAK2 en Janus-kinasen (Jak), gelokaliseerd op 9p24.1 - die de productie en reactie op interferonen controleren. In de hypothese van het team verhogen extra kopieën of hoeveelheden van 9p24.1 de interferonresponssignalen in kankercellen via Jak-signalering, waarvan bekend is dat het meer NK-cellen en T-cellen recruteert om tumorcellen binnen te dringen en aan te vallen.

“Deze bevinding rechtvaardigt de ontwikkeling van 9p24.1- of Jak-biomarkertests om patiënten te selecteren voor checkpoint-therapie”, zegt hoofdauteur van het onderzoek Xin Zhao, PhD, een postdoctoraal onderzoeker bij Dr. Davoli. “Jak DNA- of RNA-expressie moet mogelijk worden geïntegreerd in precisiebehandelingsstrategieën voor elke plaveiselcel- of solide tumor waarbij de dosering van 9p24.1 de omgeving in de buurt van tumoren vormt.”

Samen met Dr. Davoli en Dr. Zhao was Dr. Joy Bianchi studieauteur bij het Institute for Systems Genetics van NYU Langone Health. Andere auteurs van de studie waren co-senior auteur Scott Lippman en Ezra Cohen van het UC San Diego Moores Cancer Center; J. Silvio Gutkind en Ludmil Alexandrov bij UC San Diego; William William Jr. aan de Universiteit van Texas en Hospital BP, Brazilië; en Jim Abraham, Daniel Magee en David Spetzler van Caris Life Sciences, Texas.

De financiering voor dit onderzoek kwam van Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), de National Institutes of Health (Grants R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA106451, P50 CA097007 en P30 CA023100). ), een MRA Young Investigator Award, de Packard Fellowship for Science and Engineering, de National Foundation for Cancer Research en de Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (Grant SU2C-AACR-DT-25-17).

Bron:

NYU Langone

.