Ny oppdagelse viser hvilke pasienter som vil overleve lenger etter immunterapi

Ny oppdagelse viser hvilke pasienter som vil overleve lenger etter immunterapi

Hode- og nakkekreftpasienter som har mer genetisk materiale på kromosom 9 i kreftcellene overlever tre ganger lenger etter immunterapi enn pasienter med mindre genetisk materiale, finner en ny studie. I både normale celler og kreftceller er kromosomer de 23 overbygningene som huser, organiserer og beskytter DNA-koden.

Ledet av forskere ved NYU Grossman School of Medicine og UC San Diego Moores Cancer Center, fokuserer den nye studien på det menneskelige immunsystemets evne til å gjenkjenne kreftceller som unormale og angripe dem. Kreftceller gjemmer seg fra systemet ved å kapre sjekkpunktsensorer som hindrer immunceller i å angripe normale celler. Som den ledende klassen av immunterapi bruker sjekkpunkthemmere proteiner kalt antistoffer for å gjøre svulster synlige igjen.

Ved hode- og nakkekreft er det imidlertid bare rundt 15 prosent av pasientene som reagerer godt på blokkering av immunkontrollpunkt, sier studieforfatterne. Antistoffer virker bare når det er nok immunceller til å legge merke til dem, en tilstand som kalles "immun varme", selv om feltet forstår lite om hvorfor så mange pasienter har for få immunceller i nærheten av deres immunforkjølelsessvulster. Spesifikt ser studien på HPV-negativt hode- og nakkeplateepitelkarsinom (HNSC-HPVneg), den vanligste og mest dødelige undertypen av hode- og nakkekreft med mer enn 200 000 dødsfall over hele verden per år.

Studien, publisert på nett uken 14. november i Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), fant at pasienter med HNSC-HPVneg-kreft med større tilførsel av kreftceller i en region på kromosom 9 kalt 9p24.1 lever i gjennomsnitt 30 måneder etter behandling med sjekkpunkthemmere, mens de med mindre mengder av 1 måned overlever i gjennomsnitt.

Disse resultatene viser at 9p24.1 er en genetisk definert akse som lover å avgjøre for første gang om HNSC-pasienter klarer seg bra eller dårlig med en sjekkpunkthemmer.

Hvis vi kunne finne ut hvilke pasienter som ikke ville reagere, kunne legene raskt bytte dem til kjemoterapi i stedet for å utsette dem for de betydelige bivirkningene av immunterapi.

Teresa Davoli, PhD, co-senior studieforfatter, medlem av Institute for Systems Genetics ved NYU Langone Health

Feilutsatt kopiering

Etter at innledende genetiske feil gjør normale celler til kreftceller, kan andre typer endringer gjøre situasjonen verre, sier forskerne. Disse inkluderer endringer i antall kromosomer, med noen kreftceller som inneholder flere kromosomer enn normalt og andre inneholder færre. Slike kopiantallsendringer oppstår fordi feil oppstår når en celle deler seg i to og fordeler kromosomene sine jevnt mellom dattercellene, noe som skjer milliarder av ganger når et encellet menneskelig embryo formerer seg for å danne et foster. Med hver deling kan kopieringsfeil resultere i duplisering, tap eller forkorting av kromosomer fra en cellegenerasjon til den neste.

Sannsynligheten for kopieringsfeil er mye større under den hensynsløse veksten drevet av raskt delende kreftceller, sier forfatterne, noe som forklarer de omfattende endringene i antall kromosomkopier som er tilstede i de fleste HPV-negative plateepitelkarsinomer i hode og nakke. Hode- og nakkekreft har mange årsaker, og HPV-negativ refererer til de som ikke er forårsaket av infeksjon med humant papillomavirus (HPV). De mye mer vanlige HPV-negative kreftformene er i stedet forårsaket av røyking, alkoholforbruk og kromosomavvik.

eBok Kreftforskning

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

En studie fra 2021 ledet av det samme forskerteamet hadde vist at kromosomarm 9p er mer sannsynlig å gå tapt i immunforkjølelsessvulster som ikke reagerer på immunterapi. 9p rommer mange gener, inkludert de som koder for interferoner, et sett med immunsystemsignalproteiner som kan utløse et angrep på kreftceller, på et sted som kalles 9p21. Den forrige studien identifiserte imidlertid ikke hvilken region (og hvilke gener) på 9p som var ansvarlige for resistens mot sjekkpunktterapien "immun kulde". Det nye arbeidet antyder at 9p24.1-lokuset, mer enn et 9p21-lokus, kan være nøkkelen.

For den nåværende analysen målte forskerteamet omfanget av genomisk tap av 9p24.1 i kreftcellene til pasienter med HNSC-HPVneg, som registrert i National Cancer Institutes omfattende database over kreftcellegenetikk, Cancer Genome Atlas, i pasientjournaler fra et selskap kalt Caris Life Sciences. Teamet koblet 9p24.1-tap til overlevelse etter sjekkpunkthemmerbehandling for første gang. Da forskerne deretter utførte en hel eksomanalyse av 10 solide svulster, fant de også at ytterligere 9p24.1 resulterte i immunforkjølelsestrekk hos pasienter med andre plateepitelkarsinomer, inkludert plateepitelkarsinom i lunge, plateepitelkarsinom i livmorhalsen og plateepitelkarsinom i spiserøret.

9p kromosomsegmenter er kjent for å inneholde gener - som JAK2, Janus kinaser (Jak), lokalisert på 9p24.1 - som kontrollerer produksjon og respons på interferoner. I teamets hypotese øker ytterligere kopier eller mengder av 9p24.1 interferonresponssignaler i kreftceller gjennom Jak-signalering, som er kjent for å rekruttere flere NK-celler og T-celler for å invadere og angripe tumorceller.

"Dette funnet rettferdiggjør utviklingen av 9p24.1- eller Jak-biomarkøranalyser for å velge pasienter for sjekkpunktterapi," sier hovedforfatter Xin Zhao, PhD, en postdoktor i Dr. Davoli. "Jak DNA- eller RNA-uttrykk må kanskje integreres i presisjonsbehandlingsstrategier for enhver plateepitel eller solid svulst der 9p24.1-dosering former miljøet nær svulster."

Sammen med Dr. Davoli og Dr. Zhao var Dr. Joy Bianchi-studieforfatter ved Institute for Systems Genetics ved NYU Langone Health. Også forfattere av studien var co-senior forfatter Scott Lippman og Ezra Cohen fra UC San Diego Moores Cancer Center; J. Silvio Gutkind og Ludmil Alexandrov ved UC San Diego; William William Jr. ved University of Texas og Hospital BP, Brasil; og Jim Abraham, Daniel Magee og David Spetzler fra Caris Life Sciences, Texas.

Finansiering for denne forskningen kom fra Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), National Institutes of Health (Grants R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA1064097, P5007 CA0 og P5007 CA0). ), en MRA Young Investigator Award, Packard Fellowship for Science and Engineering, National Foundation for Cancer Research og Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (Grant SU2C-AACR-DT-25-17 ).

Kilde:

NYU Langone

.