O nouă descoperire arată care pacienți vor supraviețui mai mult după imunoterapie

O nouă descoperire arată care pacienți vor supraviețui mai mult după imunoterapie

Pacienții cu cancer de cap și gât care au mai mult material genetic pe cromozomul 9 în celulele canceroase supraviețuiesc de trei ori mai mult după imunoterapie decât pacienții cu mai puțin material genetic, arată un nou studiu. Atât în ​​celulele normale, cât și în cele canceroase, cromozomii sunt cele 23 de suprastructuri care găzduiesc, organizează și protejează codul ADN.

Condus de cercetătorii de la NYU Grossman School of Medicine și UC San Diego Moores Cancer Center, noul studiu se concentrează pe capacitatea sistemului imunitar uman de a recunoaște celulele canceroase ca fiind anormale și de a le ataca. Celulele canceroase se ascund de sistem prin deturnarea senzorilor punctelor de control care împiedică celulele imunitare să atace celulele normale. Fiind clasa lider de imunoterapie, inhibitorii punctelor de control folosesc proteine ​​numite anticorpi pentru a face tumorile vizibile din nou.

Cu toate acestea, în cancerul de cap și gât, doar aproximativ 15% dintre pacienți răspund bine la blocarea punctelor de control imunitar, spun autorii studiului. Anticorpii funcționează numai atunci când există suficiente celule imunitare pentru a le observa, o afecțiune numită „imunitar fierbinte”, deși domeniul înțeleg puțin despre motivul pentru care atât de mulți pacienți au prea puține celule imunitare în apropierea tumorilor lor imune reci. Mai exact, studiul analizează carcinomul cu celule scuamoase HPV-negativ al capului și gâtului (HNSC-HPVneg), cel mai frecvent și mai letal subtip de cancer de cap și gât, cu peste 200.000 de decese în întreaga lume pe an.

Studiul, publicat online în săptămâna 14 noiembrie în Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), a constatat că pacienții cu cancer HNSC-HPVneg cu o cantitate mai mare de celule canceroase dintr-o regiune de pe cromozomul 9 numită 9p24.1 trăiesc în medie 30 de luni după tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control, în timp ce cei cu cantități mai mici ale acestuia supraviețuiesc în medie 11 lună.

Aceste rezultate arată că 9p24.1 este o axă definită genetic care promite să determine pentru prima dată dacă pacienții cu HNSC se descurcă bine sau prost cu un inhibitor al punctului de control.

Dacă am putea determina care pacienți nu ar răspunde, medicii i-ar putea trece rapid la chimioterapie în loc să-i supună la efectele secundare semnificative ale imunoterapiei.”

Teresa Davoli, PhD, co-autor principal al studiului, membru al Institutului pentru Genetica Sistemelor de la NYU Langone Health

Copiere predispusă la erori

După ce erorile genetice inițiale transformă celulele normale în celule canceroase, alte tipuri de modificări pot înrăutăți situația, spun cercetătorii. Acestea includ modificări ale numărului de cromozomi, unele celule canceroase conținând mai mulți cromozomi decât în ​​mod normal, iar altele conținând mai puțini. Astfel de modificări ale numărului de copii apar deoarece apar erori atunci când o celulă se împarte în două și își distribuie cromozomii în mod egal între celulele sale fiice, ceea ce are loc de miliarde de ori când un embrion uman unicelular se reproduce pentru a forma un făt. Cu fiecare diviziune, erorile de copiere pot duce la duplicarea, pierderea sau scurtarea cromozomilor de la o generație de celule la alta.

Probabilitatea de a copia erori este mult mai mare în timpul creșterii nesăbuite determinate de celulele canceroase care se divizează rapid, spun autorii, ceea ce explică modificările extinse ale numărului de copii ale cromozomilor prezente în majoritatea carcinoamelor cu celule scuamoase HPV-negative ale capului și gâtului. Cancerul de cap și gât are multe cauze, iar HPV negativ se referă la cele care nu sunt cauzate de infecția cu papilomavirus uman (HPV). Cele mai frecvente cancere HPV negative sunt cauzate în schimb de fumat, consum de alcool și aberații cromozomiale.

Cărți electronice Cercetarea cancerului

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie gratuită

Un studiu din 2021 condus de aceeași echipă de cercetare a arătat că brațul cromozom 9p are mai multe șanse să se piardă în tumorile reci imune care nu răspund la imunoterapie. 9p găzduiește multe gene, inclusiv cele care codifică interferonii, un set de proteine ​​de semnalizare a sistemului imunitar care pot declanșa un atac asupra celulelor canceroase, într-o locație numită 9p21. Cu toate acestea, studiul anterior nu a identificat care regiune (și ce gene) pe 9p au fost responsabile pentru rezistența la terapia punctului de control „rece imun”. Noua lucrare sugerează că locusul 9p24.1, mai mult decât un locus 9p21, poate fi cheie.

Pentru analiza actuală, echipa de cercetare a măsurat amploarea pierderii genomice a 9p24.1 în celulele canceroase ale pacienților cu HNSC-HPVneg, așa cum este înregistrată în baza de date extinsă a Institutului Național al Cancerului de genetică a celulelor canceroase, Cancer Genome Atlas, în dosarele pacienților de la o companie numită Caris Life Sciences. Echipa a legat pentru prima dată pierderea 9p24.1 de supraviețuire după terapia cu inhibitori ai punctelor de control. Atunci când cercetătorii au efectuat apoi o analiză completă a exomului a 10 tumori solide, ei au descoperit, de asemenea, că 9p24.1 suplimentar a dus la trăsături de răceală imunitară la pacienții cu alte carcinoame cu celule scuamoase, inclusiv carcinom cu celule scuamoase pulmonare, carcinom cu celule scuamoase cervicale și carcinom cu celule scuamoase esofagiane.

Se știe că segmentele cromozomilor 9p conțin gene - cum ar fi JAK2, Janus kinaze (Jak), situate pe 9p24.1 - care controlează producția și răspunsul la interferoni. În ipoteza echipei, copiile suplimentare sau cantitățile de 9p24.1 cresc semnalele de răspuns la interferon în celulele canceroase prin semnalizarea Jak, despre care se știe că recrutează mai multe celule NK și celule T pentru a invada și ataca celulele tumorale.

„Această constatare justifică dezvoltarea testelor biomarkerilor 9p24.1 sau Jak pentru a selecta pacienții pentru terapia cu puncte de control”, spune autorul principal al studiului, Xin Zhao, PhD, cercetător postdoctoral în Dr. Davoli. „Este posibil ca expresia ADN-ului sau ARN-ului Jak să fie integrată în strategiile de tratament de precizie pentru orice tumoare scuamoasă sau solidă în care doza de 9p24.1 modelează mediul în apropierea tumorilor.”

Împreună cu Dr. Davoli și Dr. Zhao a fost Dr. Joy Bianchi autor al studiului la Institutul de Genetică a Sistemelor de la NYU Langone Health. De asemenea, autorii studiului au fost co-autorul senior Scott Lippman și Ezra Cohen de la UC San Diego Moores Cancer Center; J. Silvio Gutkind și Ludmil Alexandrov la UC San Diego; William William Jr. de la Universitatea din Texas și Spitalul BP, Brazilia; și Jim Abraham, Daniel Magee și David Spetzler de la Caris Life Sciences, Texas.

Finanțarea pentru această cercetare a venit de la Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), National Institutes of Health (Grants R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA106451, P5470 CA03002 și P53002). ), un MRA Young Investigator Award, Packard Fellowship for Science and Engineering, National Foundation for Cancer Research și Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (Grant SU2C-AACR-DT-25-17).

Sursă:

NYU Langone

.