Nový objav ukazuje, ktorí pacienti po imunoterapii prežijú dlhšie

Nový objav ukazuje, ktorí pacienti po imunoterapii prežijú dlhšie

Nová štúdia zistila, že pacienti s rakovinou hlavy a krku, ktorí majú vo svojich rakovinových bunkách viac genetického materiálu na chromozóme 9, prežívajú po imunoterapii trikrát dlhšie ako pacienti s menším množstvom genetického materiálu. V normálnych aj rakovinových bunkách sú chromozómy 23 nadstavbami, ktoré obsahujú, organizujú a chránia kód DNA.

Nová štúdia vedená výskumníkmi z NYU Grossman School of Medicine a UC San Diego Moores Cancer Center sa zameriava na schopnosť ľudského imunitného systému rozpoznať rakovinové bunky ako abnormálne a napadnúť ich. Rakovinové bunky sa skrývajú pred systémom unesením senzorov kontrolných bodov, ktoré bránia imunitným bunkám napadnúť normálne bunky. Ako popredná trieda imunoterapie používajú inhibítory kontrolných bodov proteíny nazývané protilátky na opätovné zviditeľnenie nádorov.

Pri rakovine hlavy a krku však len asi 15 percent pacientov dobre reaguje na blokádu imunitného kontrolného bodu, uvádzajú autori štúdie. Protilátky fungujú len vtedy, keď je dostatok imunitných buniek na to, aby si ich všimli, čo je stav nazývaný „horúca imunita“, aj keď v odbore málokto rozumie, prečo má toľko pacientov príliš málo imunitných buniek v blízkosti svojich imunitných studených nádorov. Štúdia sa konkrétne zameriava na HPV-negatívny spinocelulárny karcinóm hlavy a krku (HNSC-HPVneg), najbežnejší a najsmrteľnejší podtyp rakoviny hlavy a krku s viac ako 200 000 úmrtiami na celom svete ročne.

Štúdia, publikovaná online v týždni od 14. novembra v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), zistila, že pacienti s rakovinou HNSC-HPVneg s väčším množstvom rakovinových buniek v oblasti na chromozóme 9 s názvom 9p24.1 žijú v priemere 30 mesiacov po liečbe inhibítormi kontrolných bodov, zatiaľ čo pacienti s menším množstvom prežijú v priemere 11 mesiacov.

Tieto výsledky ukazujú, že 9p24.1 je geneticky definovaná os, ktorá sľubuje po prvýkrát určiť, či sa pacientom s HNSC darí dobre alebo zle s inhibítorom kontrolného bodu.

Ak by sme dokázali určiť, ktorí pacienti by nereagovali, lekári by ich mohli rýchlo prejsť na chemoterapiu namiesto toho, aby ich vystavili významným vedľajším účinkom imunoterapie.“

Teresa Davoli, PhD, spoluautorka štúdie, členka Inštitútu pre systémovú genetiku na NYU Langone Health

Kopírovanie náchylné na chyby

Po počiatočných genetických chybách premenia normálne bunky na rakovinové bunky, iné typy zmien môžu situáciu zhoršiť, tvrdia vedci. Patria sem zmeny v počte chromozómov, pričom niektoré rakovinové bunky obsahujú viac chromozómov ako normálne a iné ich obsahujú menej. K takýmto zmenám v počte kópií dochádza preto, že k chybám dochádza, keď sa bunka rozdelí na dve časti a rovnomerne rozdelí svoje chromozómy medzi svoje dcérske bunky, čo sa vyskytuje miliardykrát, keď sa jednobunkové ľudské embryo rozmnožuje a vytvára plod. Pri každom delení môžu chyby pri kopírovaní viesť k duplikácii, strate alebo skráteniu chromozómov z jednej bunkovej generácie na ďalšiu.

Pravdepodobnosť chýb pri kopírovaní je oveľa väčšia počas bezohľadného rastu poháňaného rýchlo sa deliacimi rakovinovými bunkami, hovoria autori, čo vysvetľuje rozsiahle zmeny počtu kópií chromozómov prítomné vo väčšine HPV-negatívnych spinocelulárnych karcinómov hlavy a krku. Rakovina hlavy a krku má mnoho príčin a HPV negatívny sa týka tých, ktoré nie sú spôsobené infekciou ľudským papilomavírusom (HPV). Oveľa bežnejšie HPV-negatívne rakoviny sú namiesto toho spôsobené fajčením, konzumáciou alkoholu a chromozomálnymi aberáciami.

Elektronická kniha Výskum rakoviny

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si bezplatnú kópiu

Štúdia z roku 2021 vedená tým istým výskumným tímom ukázala, že rameno 9p chromozómu sa pravdepodobne stratí pri imunitných studených nádoroch, ktoré nereagujú na imunoterapiu. 9p obsahuje mnoho génov, vrátane tých, ktoré kódujú interferóny, súbor signálnych proteínov imunitného systému, ktoré môžu spustiť útok na rakovinové bunky, v mieste nazývanom 9p21. Predchádzajúca štúdia však neidentifikovala, ktorá oblasť (a ktoré gény) na 9p boli zodpovedné za rezistenciu na terapiu kontrolným bodom „imunitného chladu“. Nová práca naznačuje, že kľúčový môže byť lokus 9p24.1, viac ako lokus 9p21.

Pre súčasnú analýzu výskumný tím meral rozsah straty genómu 9p24.1 v rakovinových bunkách pacientov s HNSC-HPVneg, ako je zaznamenané v rozsiahlej databáze genetiky rakovinových buniek Národného inštitútu pre rakovinu, Cancer Genome Atlas, v záznamoch pacientov od spoločnosti Caris Life Sciences. Tím po prvýkrát spojil stratu 9p24.1 s prežitím po liečbe inhibítorom kontrolného bodu. Keď vedci nabudúce vykonali celú exómovú analýzu 10 solídnych nádorov, zistili tiež, že dodatočný 9p24.1 viedol k imunitným studeným vlastnostiam u pacientov s inými spinocelulárnymi karcinómami, vrátane karcinómu skvamóznych buniek pľúc, spinocelulárneho karcinómu krčka maternice a spinocelulárneho karcinómu pažeráka.

Je známe, že segmenty chromozómu 9p obsahujú gény - ako sú JAK2, Janus kinázy (Jak), umiestnené na 9p24.1 - ktoré riadia produkciu a odpoveď na interferóny. Podľa hypotézy tímu ďalšie kópie alebo množstvá 9p24.1 zvyšujú signály odozvy na interferón v rakovinových bunkách prostredníctvom signalizácie Jak, o ktorej je známe, že získava viac NK buniek a T buniek na inváziu a útok na nádorové bunky.

„Toto zistenie oprávňuje vývoj biomarkerových testov 9p24.1 alebo Jak na výber pacientov na terapiu kontrolnými bodmi,“ hovorí hlavný autor štúdie Xin Zhao, PhD, postdoktorandský výskumník v Dr. Davoli. "Expresia Jak DNA alebo RNA môže byť potrebné integrovať do presných liečebných stratégií pre akýkoľvek skvamózny alebo solídny nádor, kde dávka 9p24.1 formuje prostredie v blízkosti nádorov."

Spolu s Dr. Davoli a Dr. Zhao bola Dr. Joy Bianchi autorkou štúdie v Inštitúte pre systémovú genetiku na NYU Langone Health. Autormi štúdie boli aj spoluautor Scott Lippman a Ezra Cohen z UC San Diego Moores Cancer Center; J. Silvio Gutkind a Ludmil Alexandrov na UC San Diego; William William Jr. z Texaskej univerzity a nemocnice BP, Brazília; a Jim Abraham, Daniel Magee a David Spetzler z Caris Life Sciences, Texas.

Financovanie tohto výskumu pochádzalo od Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), National Institutes of Health (Granty R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA1064051, P370451, P3707051, P3707051, P3707051, National Institutes of Health CA023100). ), cenu MRA Young Investigator Award, Packard Fellowship for Science and Engineering, National Foundation for Cancer Research a Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Dream Team Translational Cancer Research o zachytávaní rakoviny pankreasu (Grant SU2C-AACR-DT-25-17).

Zdroj:

NYU Langone

.