Novo odkritje kaže, kateri bolniki bodo po imunoterapiji preživeli dlje

Novo odkritje kaže, kateri bolniki bodo po imunoterapiji preživeli dlje

Bolniki z rakom glave in vratu, ki imajo več genetskega materiala na kromosomu 9 v rakavih celicah, preživijo trikrat dlje po imunoterapiji kot bolniki z manj genetskega materiala, ugotavlja nova študija. Tako v normalnih kot v rakavih celicah so kromosomi 23 nadstruktur, ki hranijo, organizirajo in ščitijo kodo DNK.

Nova študija, ki jo vodijo raziskovalci na Medicinski fakulteti NYU Grossman School of Medicine in UC San Diego Moores Cancer Center, se osredotoča na sposobnost človeškega imunskega sistema, da rakave celice prepozna kot nenormalne in jih napade. Rakave celice se skrijejo pred sistemom tako, da ugrabijo senzorje kontrolnih točk, ki preprečujejo imunskim celicam napad na normalne celice. Kot vodilni razred imunoterapije zaviralci kontrolnih točk uporabljajo beljakovine, imenovane protitelesa, da naredijo tumorje spet vidne.

Vendar pa se pri raku glave in vratu le približno 15 odstotkov bolnikov dobro odzove na blokado imunske kontrolne točke, pravijo avtorji študije. Protitelesa delujejo samo, če je dovolj imunskih celic, da jih opazijo, stanje, imenovano "imunsko vroče", čeprav na tem področju malo razumejo, zakaj ima tako veliko bolnikov premalo imunskih celic v bližini svojih imunsko hladnih tumorjev. Natančneje, študija obravnava HPV-negativni ploščatocelični karcinom glave in vratu (HNSC-HPVneg), najpogostejši in najsmrtonosnejši podtip raka glave in vratu z več kot 200.000 smrtnimi primeri po vsem svetu na leto.

Študija, objavljena na spletu v tednu od 14. novembra v Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), je pokazala, da bolniki z rakom HNSC-HPVneg z večjo zalogo rakavih celic v regiji na kromosomu 9, imenovanem 9p24.1, živijo v povprečju 30 mesecev po zdravljenju z zaviralci kontrolnih točk, medtem ko tisti z manjšimi količinami v povprečju preživijo 11 mesecev.

Ti rezultati kažejo, da je 9p24.1 genetsko definirana os, ki obljublja, da bo prvič ugotovila, ali bolniki s HNSC dobro ali slabo delujejo z zaviralcem kontrolne točke.

Če bi lahko ugotovili, kateri bolniki se ne bi odzvali, bi jih zdravniki lahko hitro preklopili na kemoterapijo, namesto da bi bili izpostavljeni pomembnim stranskim učinkom imunoterapije.«

Teresa Davoli, doktorica znanosti, soavtorica študije, članica Inštituta za sistemsko genetiko na NYU Langone Health

Kopiranje, nagnjeno k napakam

Potem ko začetne genetske napake spremenijo normalne celice v rakave celice, lahko druge vrste sprememb poslabšajo situacijo, pravijo raziskovalci. Ti vključujejo spremembe v številu kromosomov, pri čemer nekatere rakave celice vsebujejo več kromosomov kot običajno, druge pa manj. Do takšnih sprememb števila kopij pride, ker pride do napak, ko se celica razdeli na dvoje in svoje kromosome enakomerno porazdeli med svoje hčerinske celice, kar se zgodi več milijard krat, ko se enocelični človeški zarodek razmnožuje in tvori fetus. Pri vsaki delitvi lahko napake pri kopiranju povzročijo podvajanje, izgubo ali skrajšanje kromosomov iz ene celične generacije v drugo.

Verjetnost napak pri kopiranju je veliko večja med nepremišljeno rastjo, ki jo poganjajo hitro deleče se rakave celice, pravijo avtorji, kar pojasnjuje obsežne spremembe števila kopij kromosomov, ki so prisotne pri večini HPV-negativnih ploščatoceličnih karcinomov glave in vratu. Rak glave in vratu ima veliko vzrokov, HPV negativen pa se nanaša na tiste, ki niso posledica okužbe s humanim papiloma virusom (HPV). Veliko pogostejši HPV-negativni raki so namesto tega posledica kajenja, uživanja alkohola in kromosomskih aberacij.

e-knjiga Raziskave raka

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite brezplačno kopijo

Študija iz leta 2021, ki jo je vodila ista raziskovalna skupina, je pokazala, da je večja verjetnost izgube kromosomske krake 9p pri imunsko prehladnih tumorjih, ki se ne odzivajo na imunoterapijo. 9p vsebuje veliko genov, vključno s tistimi, ki kodirajo interferone, nabor signalnih proteinov imunskega sistema, ki lahko sprožijo napad na rakave celice, na lokaciji, imenovani 9p21. Vendar prejšnja študija ni ugotovila, katera regija (in kateri geni) na 9p so bili odgovorni za odpornost na terapijo kontrolne točke "imunskega prehlada". Novo delo nakazuje, da je lahko lokus 9p24.1, več kot lokus 9p21, ključen.

Za trenutno analizo je raziskovalna skupina izmerila obseg genomske izgube 9p24.1 v rakavih celicah bolnikov s HNSC-HPVneg, kot je zabeleženo v obsežni bazi podatkov o genetiki rakavih celic Nacionalnega inštituta za raka, Cancer Genome Atlas, v zapisih bolnikov podjetja Caris Life Sciences. Ekipa je prvič povezala izgubo 9p24.1 s preživetjem po terapiji z zaviralci kontrolnih točk. Ko so raziskovalci nato izvedli analizo celotnega eksoma 10 solidnih tumorjev, so tudi ugotovili, da je dodaten 9p24.1 povzročil imunski prehlad pri bolnikih z drugimi ploščatoceličnimi karcinomi, vključno s ploščatoceličnim karcinomom pljuč, ploščatoceličnim karcinomom materničnega vratu in ploščatoceličnim karcinomom požiralnika.

Znano je, da segmenti kromosoma 9p vsebujejo gene - kot so JAK2, Janus kinaze (Jak), ki se nahajajo na 9p24.1 - ki nadzorujejo proizvodnjo in odziv na interferone. V hipotezi ekipe dodatne kopije ali količine 9p24.1 povečajo odzivne signale interferona v rakavih celicah prek signalizacije Jak, za katero je znano, da pridobi več celic NK in celic T za invazijo in napad na tumorske celice.

"Ta ugotovitev upravičuje razvoj testov biomarkerjev 9p24.1 ali Jak za izbiro pacientov za terapijo s kontrolnimi točkami," pravi glavni avtor študije Xin Zhao, PhD, podoktorski raziskovalec v Dr. Davoli. "Izražanje Jak DNA ali RNA bo morda treba vključiti v natančne strategije zdravljenja za kateri koli skvamozni ali solidni tumor, kjer odmerek 9p24.1 oblikuje okolje v bližini tumorjev."

Skupaj z dr. Davolijem in dr. Zhaom je bila avtorica študije dr. Joy Bianchi na Inštitutu za sistemsko genetiko na NYU Langone Health. Tudi avtorji študije so bili sostarejši avtor Scott Lippman in Ezra Cohen iz UC San Diego Moores Cancer Center; J. Silvio Gutkind in Ludmil Alexandrov na UC San Diego; William William Jr. na Univerzi v Teksasu in bolnišnici BP, Brazilija; in Jim Abraham, Daniel Magee in David Spetzler iz Caris Life Sciences v Teksasu.

Sredstva za to raziskavo so zagotovili Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), National Institutes of Health (Grants R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA106451, P50 CA097007 in P30 CA023100). ), nagrado MRA Young Investigator Award, Packard Fellowship for Science and Engineering, National Foundation for Cancer Research in Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Translational Cancer Team Dream Team za prestrezanje raka pankreasa (Grant SU2C-AACR-DT-25-17).

Vir:

NYU Langone

.