Ny upptäckt visar vilka patienter som kommer att överleva längre efter immunterapi

Ny upptäckt visar vilka patienter som kommer att överleva längre efter immunterapi

Huvud- och halscancerpatienter som har mer genetiskt material på kromosom 9 i sina cancerceller överlever tre gånger längre efter immunterapi än patienter med mindre genetiskt material, visar en ny studie. I både normala celler och cancerceller är kromosomerna de 23 överbyggnaderna som hyser, organiserar och skyddar DNA-koden.

Ledd av forskare vid NYU Grossman School of Medicine och UC San Diego Moores Cancer Center, fokuserar den nya studien på det mänskliga immunsystemets förmåga att känna igen cancerceller som onormala och attackera dem. Cancerceller gömmer sig från systemet genom att kapa kontrollpunktssensorer som förhindrar immunceller från att attackera normala celler. Som den ledande klassen av immunterapi använder checkpoint-hämmare proteiner som kallas antikroppar för att göra tumörer synliga igen.

Men i huvud- och halscancer svarar endast cirka 15 procent av patienterna bra på blockad av immunkontrollpunkter, säger studieförfattarna. Antikroppar fungerar bara när det finns tillräckligt med immunceller för att märka dem, ett tillstånd som kallas "immun heta", även om fältet inte förstår mycket om varför så många patienter har för få immunceller nära sina immunförkylningstumörer. Specifikt tittar studien på HPV-negativa skivepitelcancer i huvud och hals (HNSC-HPVneg), den vanligaste och mest dödliga subtypen av huvud- och halscancer med mer än 200 000 dödsfall över hela världen per år.

Studien, publicerad online veckan den 14 november i Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), fann att patienter med HNSC-HPVneg-cancer med ett större utbud i sina cancerceller i en region på kromosom 9 som kallas 9p24.1 lever 30 månader i genomsnitt efter behandling med checkpoint-hämmare, medan de med mindre mängder av 1 månad överlever i genomsnitt 1 månad.

Dessa resultat visar att 9p24.1 är en genetiskt definierad axel som lovar att för första gången avgöra om HNSC-patienter klarar sig bra eller dåligt med en checkpoint-hämmare.

Om vi ​​kunde avgöra vilka patienter som inte skulle svara, kunde läkarna snabbt byta dem till kemoterapi istället för att utsätta dem för de betydande biverkningarna av immunterapi."

Teresa Davoli, PhD, co-senior studieförfattare, medlem av Institute for Systems Genetics vid NYU Langone Health

Felbenägen kopiering

Efter att initiala genetiska fel förvandlat normala celler till cancerceller kan andra typer av förändringar göra situationen värre, säger forskarna. Dessa inkluderar förändringar i antalet kromosomer, där vissa cancerceller innehåller fler kromosomer än normalt och andra innehåller färre. Sådana kopietalsförändringar uppstår eftersom fel uppstår när en cell delar sig i två delar och fördelar sina kromosomer jämnt mellan sina dotterceller, vilket inträffar miljarder gånger när ett encelligt mänskligt embryo reproducerar sig för att bilda ett foster. Med varje division kan kopieringsfel resultera i duplicering, förlust eller förkortning av kromosomer från en cellgeneration till nästa.

Sannolikheten för kopieringsfel är mycket större under den hänsynslösa tillväxten som drivs av snabbt delande cancerceller, säger författarna, vilket förklarar de omfattande förändringarna i antalet kromosomkopior som finns i de flesta HPV-negativa skivepitelcancer i huvud och hals. Huvud- och halscancer har många orsaker, och HPV-negativ hänvisar till de som inte orsakas av infektion med humant papillomvirus (HPV). De mycket vanligare HPV-negativa cancerformerna orsakas istället av rökning, alkoholkonsumtion och kromosomavvikelser.

e-bok cancerforskning

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

En studie från 2021 ledd av samma forskargrupp hade visat att kromosomarm 9p är mer sannolikt att förloras i immunförkylningstumörer som inte svarar på immunterapi. 9p rymmer många gener, inklusive de som kodar för interferoner, en uppsättning immunsystemets signalproteiner som kan utlösa en attack på cancerceller, på en plats som kallas 9p21. Den tidigare studien identifierade dock inte vilken region (och vilka gener) på 9p som var ansvariga för resistens mot "immunkyla" kontrollpunktsterapin. Det nya verket antyder att 9p24.1-lokuset, mer än ett 9p21-lokus, kan vara nyckeln.

För den aktuella analysen mätte forskargruppen omfattningen av genomisk förlust av 9p24.1 i cancercellerna hos patienter med HNSC-HPVneg, som registrerats i National Cancer Institutes omfattande databas över cancercellsgenetik, Cancer Genome Atlas, i patientjournaler från ett företag som heter Caris Life Sciences. Teamet kopplade 9p24.1-förlust till överlevnad efter checkpoint-inhibitorterapi för första gången. När forskarna sedan genomförde en hel exomanalys av 10 solida tumörer, fann de också att ytterligare 9p24.1 resulterade i immunförkylningsegenskaper hos patienter med andra skivepitelcancer, inklusive lunga skivepitelcancer, livmoderhalscancer skivepitelcancer och matstrupe.

9p kromosomsegment är kända för att innehålla gener - såsom JAK2, Janus kinaser (Jak), lokaliserade på 9p24.1 - som kontrollerar produktion och svar på interferoner. Enligt teamets hypotes ökar ytterligare kopior eller mängder av 9p24.1 interferonsvarssignaler i cancerceller genom Jak-signalering, som är känd för att rekrytera fler NK-celler och T-celler för att invadera och attackera tumörceller.

"Detta fynd motiverar utvecklingen av 9p24.1- eller Jak-biomarköranalyser för att välja patienter för kontrollpunktsterapi", säger studiens huvudförfattare Xin Zhao, PhD, en postdoktor vid Dr Davoli. "Jak DNA- eller RNA-uttryck kan behöva integreras i precisionsbehandlingsstrategier för vilken skivepitel eller solid tumör som helst där 9p24.1-dosen formar miljön nära tumörer."

Tillsammans med Dr Davoli och Dr Zhao var Dr. Joy Bianchi studieförfattare vid Institutet för Systemgenetik vid NYU Langone Health. Också författare till studien var co - senior författare Scott Lippman och Ezra Cohen från UC San Diego Moores Cancer Center; J. Silvio Gutkind och Ludmil Alexandrov vid UC San Diego; William William Jr. vid University of Texas och Hospital BP, Brasilien; och Jim Abraham, Daniel Magee och David Spetzler från Caris Life Sciences, Texas.

Finansiering för denna forskning kom från Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), National Institutes of Health (Grants R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA106451, P5007 CA01 och P5007 CA01). ), en MRA Young Investigator Award, Packard Fellowship for Science and Engineering, National Foundation for Cancer Research och Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (Grant SU2C-AACR-DT-25-17 ).

Källa:

NYU Langone

.