新发现表明哪些患者在免疫治疗后将存活更长时间

新发现表明哪些患者在免疫治疗后将存活更长时间

一项新的研究发现，癌细胞中 9 号染色体上遗传物质较多的头颈癌患者在免疫治疗后的存活时间是遗传物质较少的患者的三倍。 在正常细胞和癌细胞中，染色体是容纳、组织和保护 DNA 代码的 23 个上层结构。

这项新研究由纽约大学格罗斯曼医学院和加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心的研究人员领导，重点关注人类免疫系统识别异常癌细胞并攻击它们的能力。 癌细胞通过劫持检查点传感器来躲避系统，以防止免疫细胞攻击正常细胞。 作为免疫疗法的领先类别，检查点抑制剂使用称为抗体的蛋白质使肿瘤再次可见。

然而，研究作者表示，在头颈癌中，只有约 15% 的患者对免疫检查点封锁反应良好。 抗体只有在有足够的免疫细胞注意到它们时才起作用，这种情况被称为“免疫热”，尽管该领域对为什么这么多患者的免疫冷肿瘤附近的免疫细胞太少知之甚少。 具体而言，该研究着眼于 HPV 阴性头颈鳞状细胞癌 (HNSC-HPVneg)，这是最常见、最致命的头颈癌亚型，全球每年有超过 20 万人死亡。

这项研究于 11 月 14 日在线发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS) 上，发现患有 HNSC-HPVneg 癌症的患者在接受检查点抑制剂治疗后，其 9 号染色体上一个名为 9p24.1 的区域的癌细胞供应较多，平均可存活 30 个月，而癌细胞含量较少的患者平均可存活 11 个月。

这些结果表明，9p24.1 是一个基因定义的轴，有望首次确定 HNSC 患者使用检查点抑制剂的效果是否良好。

如果我们能够确定哪些患者不会做出反应，医生就可以迅速将他们转为化疗，而不是让他们遭受免疫疗法的显着副作用。”

Teresa Davoli 博士，共同高级研究作者，纽约大学朗格健康中心系统遗传学研究所成员

容易出错的复制

研究人员说，在最初的遗传错误将正常细胞变成癌细胞后，其他类型的变化可能会使情况变得更糟。 其中包括染色体数量的变化，一些癌细胞含有比正常细胞更多的染色体，而另一些则含有更少的染色体。 发生这种拷贝数变化的原因是，当细胞一分为二并将其染色体均匀分布在其子细胞中时会出现错误，当单细胞人类胚胎繁殖形成胎儿时，这种情况会发生数十亿次。 每次分裂时，复制错误都可能导致染色体从一代细胞到下一代细胞的复制、丢失或缩短。

作者说，在快速分裂的癌细胞驱动的鲁莽生长过程中，出现复制错误的可能性要大得多，这解释了大多数 HPV 阴性头颈鳞状细胞癌中存在广泛的染色体拷贝数变化。 头颈癌的病因有很多，HPV阴性是指那些不是由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的。 相反，更常见的 HPV 阴性癌症是由吸烟、饮酒和染色体畸变引起的。

电子书癌症研究

去年热门采访、文章和新闻的汇编。 下载免费副本

由同一研究小组领导的一项 2021 年研究表明，在对免疫疗法没有反应的免疫冷肿瘤中，染色体臂 9p 更有可能丢失。 9p 包含许多基因，包括编码干扰素的基因，干扰素是一组免疫系统信号蛋白，可以触发对癌细胞的攻击，其位置称为 9p21。 然而，之前的研究并未确定 9p 上的哪个区域（以及哪些基因）负责对“免疫冷”检查点疗法的抵抗。 这项新研究表明，9p24.1 基因座（比 9p21 基因座更重要）可能是关键。

在当前的分析中，研究小组测量了 HNSC-HPVneg 患者癌细胞中 9p24.1 基因组缺失的程度，该数据记录在美国国家癌症研究所广泛的癌细胞遗传学数据库《癌症基因组图谱》中，记录在 Caris Life Sciences 公司的患者记录中。 该团队首次将 9p24.1 缺失与检查点抑制剂治疗后的生存率联系起来。 当研究人员接下来对10个实体瘤进行全外显子组分析时，他们还发现额外的9p24.1导致其他鳞状细胞癌患者出现免疫冷特征，包括肺鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌和食管鳞状细胞癌。

已知 9p 染色体片段包含位于 9p24.1 上的 JAK2、Janus 激酶 (Jak) 等基因，这些基因控制干扰素的产生和反应。 在该团队的假设中，额外的 9p24.1 拷贝或数量会通过 Jak 信号传导增加癌细胞中的干扰素反应信号，众所周知，Jak 信号传导会招募更多的 NK 细胞和 T 细胞来侵入和攻击肿瘤细胞。

“这一发现证明了开发 9p24.1 或 Jak 生物标志物检测来选择患者进行检查点治疗的合理性，”该研究的主要作者、Davoli 博士后研究员赵鑫博士说。 “Jak DNA 或 RNA 表达可能需要整合到任何鳞状或实体瘤的精准治疗策略中，其中 9p24.1 剂量会影响肿瘤附近的环境。”

纽约大学朗格健康中心系统遗传学研究所的 Joy Bianchi 博士研究作者与达沃利博士和赵博士一起。 该研究的作者还包括加州大学圣地亚哥分校莫尔斯癌症中心的共同资深作者 Scott Lippman 和 Ezra Cohen； 加州大学圣地亚哥分校的 J. Silvio Gutkind 和 Ludmil Alexandrov； William William Jr.，德克萨斯大学和巴西 BP 医院； 以及德克萨斯州卡里斯生命科学公司的 Jim Abraham、Daniel Magee 和 David Spetzler。

这项研究的资金来自 Instituto Cura、英国癌症研究大挑战、马克癌症研究基金会 (C5470/A27144)、美国国立卫生研究院（拨款 R00 CA212621、R37 CA248631、R01DE026644、P01 CA106451、P50 CA097007 和 P30 CA023100）。 ）、MRA 青年研究员奖、帕卡德科学与工程奖学金、国家癌症研究基金会和 Stand Up To Cancer-Lustgarten 基金会胰腺癌拦截梦团队转化癌症研究（授予 SU2C-AACR-DT-25-17）。

来源：

纽约大学朗格尼分校

。