انخفاض مستويات البروتين المحددة المرتبطة بمرض الزهايمر، وليس تكوين لويحات الأميلويد

انخفاض مستويات البروتين المحددة المرتبطة بمرض الزهايمر، وليس تكوين لويحات الأميلويد

يدعم بحث جديد من جامعة سينسيناتي الفرضية القائلة بأن مرض الزهايمر ينجم عن انخفاض مستويات بروتين معين - على عكس النظرية السائدة التي تم التشكيك فيها مؤخرا.

قام باحثون من جامعة كاليفورنيا بقيادة ألبرتو إسباي، دكتوراه في الطب، وأندريا ستورشيو، دكتوراه في الطب، بنشر البحث بالتعاون مع معهد كارولينسكا في السويد في 4 أكتوبر في مجلة مرض الزهايمر.

دحض الفرضية السائدة

يركز البحث على بروتين يسمى أميلويد بيتا. عادةً ما يؤدي البروتين وظائفه في الدماغ بشكل قابل للذوبان، أي قابل للذوبان في الماء، لكنه في بعض الأحيان يتصلب إلى كتل تسمى لويحات الأميلويد.

كانت الحكمة التقليدية في مجال أبحاث مرض الزهايمر لأكثر من 100 عام هي أن مرض الزهايمر يحدث بسبب تكوين لويحات الأميلويد في الدماغ. ومع ذلك، افترض إسباي وزملاؤه أن اللويحات كانت ببساطة نتيجة لانخفاض مستوى بيتا أميلويد القابل للذوبان في الدماغ. تنخفض هذه المستويات لأن البروتين الطبيعي يتحول إلى لويحات أميلويد غير طبيعية تحت ضغط بيولوجي أو استقلابي أو معدي.

يقول إسباي، أستاذ علم الأعصاب في كلية الطب بجامعة كاليفورنيا، ومدير ورئيس مركز جيمس جيه وجوان غاردنر العائلي لمرض باركنسون واضطرابات الحركة في معهد جاردنر للعلوم العصبية بجامعة كاليفورنيا، وطبيب الصحة بجامعة كاليفورنيا: "المفارقة هي أن الكثير منا يصابون بلويحات في أدمغتهم مع تقدمهم في السن، ومع ذلك فإن القليل منا الذين يعانون من اللويحات يصابون بالخرف". "ومع ذلك، تظل اللويحات محور اهتمامنا عندما يتعلق الأمر بتطوير المؤشرات الحيوية والاستراتيجيات العلاجية."

وأشار ستورشيو إلى أن العديد من الدراسات البحثية والتجارب السريرية على مر السنين هدفت إلى تقليل لويحات الأميلويد في الدماغ، وبعضها قلل من اللويحات، ولكن حتى الإعلان عن دراسة إيجابية أجراها بيوجين وإيساي (ليكانيماب) في 27 سبتمبر، لم يتمكن أي منهما من إبطاء تطور مرض الزهايمر. والأهم من ذلك، دعما لفرضيتهم، في بعض التجارب السريرية التي تم فيها خفض مستويات بيتا أميلويد القابلة للذوبان، كانت النتائج السريرية للمرضى أسوأ.

أعتقد أن هذا ربما يكون أفضل دليل على أن تقليل الشكل القابل للذوبان من البروتين يمكن أن يكون سامًا. وعندما يتم ذلك، فإن المرضى يصبحون أسوأ.

أندريا ستورشيو، دكتوراه في الطب، مؤلف رئيسي ومحاضر أبحاث مشارك في كلية الطب بجامعة كاليفورنيا

نتائج البحوث

وجدت الأبحاث السابقة التي أجراها الفريق أنه بغض النظر عن تكوين اللويحات في الدماغ، فإن الأشخاص الذين لديهم مستويات عالية من بيتا الأميلويد القابل للذوبان كانوا طبيعيين معرفيًا، في حين أن الأشخاص الذين لديهم مستويات منخفضة من البروتين كانوا أكثر عرضة للمعاناة من الضعف الإدراكي.

في الدراسة الحالية، قام الفريق بتحليل مستويات بيتا الأميلويد في مجموعة فرعية من المرضى الذين يعانون من طفرات تتنبأ بالإفراط في التعبير عن لويحات الأميلويد في الدماغ، والذي يعتقد أنه يزيد من احتمالية الإصابة بمرض الزهايمر.

وقال ستورشيو: "أحد أقوى الدعم لفرضية سمية الأميلويد كان يعتمد على هذه الطفرات". "لقد درسنا هذه الفئة من السكان لأنها توفر البيانات الأكثر أهمية."

وحتى في هذه المجموعة من المرضى، الذين يُعتقد أنهم الأكثر عرضة لخطر الإصابة بمرض الزهايمر، وجد الباحثون نتائج مماثلة لدراسة عامة السكان.

وقال إسباي: "لقد وجدنا أن الأشخاص الذين لديهم بالفعل تراكم الترسبات في أدمغتهم ويكونون قادرين على إنتاج مستويات عالية من بيتا أميلويد القابلة للذوبان لديهم خطر أقل للإصابة بالخرف على مدى فترة ثلاث سنوات".

ووجد البحث أنه مع وجود مستويات أساسية من بيتا أميلويد القابلة للذوبان في الدماغ أعلى من 270 بيكوجرام لكل ملليلتر، يمكن للأشخاص أن يظلوا طبيعيين معرفيًا، بغض النظر عن كمية لويحات الأميلويد في دماغهم.

قال إسباي: "إذا أبعدت نفسك عن الأحكام المسبقة التي خلقناها لفترة طويلة جدًا، فمن المنطقي جدًا أن تكون عملية التنكس العصبي ناجمة عن شيء نفقده، أميلويد بيتا، بدلاً من شيء نكتسبه، وهو لويحات الأميلويد". "إن الانحطاط هو عملية خسارة، وما نخسره يتبين أنه أكثر أهمية بكثير."

الخطوات التالية

وقال ستورشيو إن الأبحاث تمضي قدمًا لفحص ما إذا كانت زيادة مستويات أميلويد بيتا القابلة للذوبان في الدماغ علاجًا مفيدًا للمرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر.

وقال إسباي إنه من المهم التأكد من أن الكميات المتزايدة من البروتين التي يتم إدخالها إلى الدماغ لا تتحول لاحقًا إلى لويحات أميلويد لأن النسخة القابلة للذوبان من البروتين مطلوبة للوظيفة الطبيعية في الدماغ.

وعلى نطاق أوسع، يعتقد الباحثون أن فرضية مماثلة حول أسباب التنكس العصبي يمكن تطبيقها على أمراض أخرى، بما في ذلك مرض باركنسون ومرض كروتزفيلد جاكوب، مع إجراء الأبحاث في هذه المجالات أيضًا.

على سبيل المثال، في مرض باركنسون، يمكن لبروتين طبيعي قابل للذوبان في الدماغ يسمى ألفا سينوكلين أن يتصلب ويتحول إلى لوحة تسمى أجسام ليوي. يعتقد الباحثون أن مرض باركنسون لا ينجم عن تراكم أجسام ليوي في الدماغ، بل عن انخفاض مستويات ألفا سينوكلين الطبيعية القابلة للذوبان.

وقال إسباي: "نقترح أنه في جميع الأمراض التنكسية، قد يكون فقدان البروتينات الطبيعية أكثر أهمية من النسبة القابلة للقياس من البروتينات غير الطبيعية". "إن التأثير الصافي هو خسارة، وليس مكسب، للبروتينات مع استمرار الدماغ في الانكماش مع تقدم هذه الأمراض."

وقال إسباي إنه يتصور مستقبلًا به نهجين لعلاج الأمراض التنكسية العصبية: طب الإنقاذ والطب الدقيق.

يشبه طب الإنقاذ العمل الحالي الذي يدرس ما إذا كانت زيادة مستويات البروتينات المهمة مثل أميلويد بيتا تؤدي إلى نتائج أفضل.

وقال إسباي: "من المثير للاهتمام أن دواء lecanemab، وهو عقار مضاد للأميلويد تم الإبلاغ مؤخرًا عن أنه مفيد، يفعل شيئًا لا تفعله معظم العلاجات المضادة للأميلويد الأخرى، بالإضافة إلى تقليل الأميلويد: فهو يزيد من مستويات الأميلويد بيتا القابل للذوبان".

وبدلاً من ذلك، يدور الطب الدقيق حول الفهم العميق للأسباب التي تؤدي إلى انخفاض مستويات بيتا الأميلويد القابلة للذوبان في المقام الأول، سواء كان ذلك فيروسًا أو سمًا أو جسيمًا نانويًا أو عملية بيولوجية أو وراثية. إذا تمت معالجة السبب الجذري، فلن تكون هناك حاجة لزيادة مستويات البروتين لأنه لن يكون هناك تحويل للبروتينات الطبيعية القابلة للذوبان إلى لويحات أميلويد.

وقال إسباي إن الطب الدقيق سيأخذ في الاعتبار حقيقة أنه لا يوجد مريضان متماثلان، مما يسمح بعلاجات أكثر تخصيصًا. يحقق الباحثون تقدمًا في الطب الدقيق من خلال برنامج Cincinnati Cohort Biomarker Program، وهو مشروع يهدف إلى تقسيم الأمراض التنكسية العصبية حسب الأنواع الفرعية البيولوجية لتصميم علاجات قائمة على العلامات الحيوية لأولئك الذين من المرجح أن يستفيدوا منها.

وقال إسباي: "إن برنامج Cincinnati Cohort Biomarker ملتزم بالعمل على تحقيق النجاح الأول في الطب الدقيق هذا العقد". "من خلال تحديد الأنواع الفرعية البيولوجية والمعدية والسامة من مرض باركنسون والزهايمر، سيكون لدينا علاجات محددة يمكن أن تبطئ تطور المصابين."

مصدر:

جامعة سينسيناتي

مرجع:

ستورشيو، أ، وآخرون. (2022) يتنبأ الأميلويد-β42 عالي الذوبان بالإدراك الطبيعي لدى الأفراد الذين لديهم إيجابية الأميلويد والذين لديهم طفرات تسبب مرض الزهايمر. مجلة مرض الزهايمر. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.