Намаляване на специфичните протеинови нива, свързани с болестта на Алцхаймер, а не образуването на амилоидни плаки

Намаляване на специфичните протеинови нива, свързани с болестта на Алцхаймер, а не образуването на амилоидни плаки

Ново изследване от университета в Синсинати подкрепя хипотезата, че болестта на Алцхаймер се причинява от спад в нивата на специфичен протеин - противно на преобладаващата теория, която наскоро беше поставена под въпрос.

Изследователи от UC, ръководени от Alberto Espay, MD, и Andrea Sturchio, MD, публикуваха изследването в сътрудничество с Karolinska Institute в Швеция на 4 октомври в Journal of Alzheimer's Disease.

Оспорване на преобладаващата хипотеза

Изследването се фокусира върху протеин, наречен амилоид-бета. Обикновено протеинът изпълнява функциите си в мозъка в разтворима, т.е. водоразтворима форма, но понякога се втвърдява в бучки, наречени амилоидни плаки.

Традиционната мъдрост в областта на изследването на Алцхаймер от повече от 100 години е, че Алцхаймер се причинява от образуването на амилоидни плаки в мозъка. Въпреки това, Espay и колегите му предположиха, че плаките са просто резултат от спад в нивото на разтворимия бета-амилоид в мозъка. Тези нива намаляват, защото нормалният протеин се трансформира в анормални амилоидни плаки при биологичен, метаболитен или инфекциозен стрес.

„Парадоксът е, че толкова много от нас развиват плаки в мозъците си с напредване на възрастта и въпреки това толкова малко от нас с плаки продължават да развиват деменция“, каза Еспей, професор по неврология в Медицинския колеж на Калифорнийския университет, директор и председател на семейния център на Джеймс Дж. Здравен лекар на UC. „Въпреки това, плаките остават във фокуса на нашето внимание, когато става въпрос за разработване на биомаркери и терапевтични стратегии.“

Стърчио отбеляза, че много изследователски проучвания и клинични изпитвания през годините са имали за цел да намалят амилоидните плаки в мозъка, а някои са намалили плаките, но до обявяването на положително проучване от Biogen и Eisai (леканемаб) на 27 септември, нито едно от тях не е успяло да забави прогресията на болестта на Алцхаймер. По-важното е, че в подкрепа на тяхната хипотеза, в някои клинични проучвания, при които нивата на разтворим бета-амилоид са били понижени, клиничните резултати на пациентите са били по-лоши.

Мисля, че това е може би най-доброто доказателство, че намаляването на разтворимата форма на протеина може да бъде токсично. Когато това стане, пациентите се влошават.“

Андреа Стурчио, д-р, водещ автор и асоцииран научен преподавател в Медицинския колеж на UC

Резултати от изследванията

Предишни изследвания на екипа установиха, че независимо от образуването на плака в мозъка, хората с високи нива на разтворим амилоид бета са когнитивно нормални, докато хората с ниски нива на протеина са по-склонни да страдат от когнитивно увреждане.

В настоящото проучване екипът анализира бета нивата на амилоид в подгрупа от пациенти с мутации, които предсказват свръхекспресия на амилоидни плаки в мозъка, за което се смята, че увеличава вероятността от развитие на болестта на Алцхаймер.

„Една от най-силните опори на хипотезата за амилоидната токсичност се основава на тези мутации“, каза Стурчио. „Изследвахме тази популация, защото тя предоставя най-важните данни.“

Дори при тази група пациенти, за които се смята, че са изложени на най-висок риск от болестта на Алцхаймер, изследователите са открили сходни резултати с проучването на общата популация.

„Открихме, че хората, които вече имат натрупване на плака в мозъка си и са в състояние да произвеждат високи нива на разтворим бета-амилоид, имат по-малък риск от развитие на деменция за период от три години“, каза Espay.

Изследването установи, че с базови нива на разтворим бета-амилоид в мозъка над 270 пикограма на милилитър, хората могат да останат когнитивно нормални, независимо от количеството амилоидни плаки в мозъка им.

„Ако се дистанцирате от предразсъдъците, които сме създавали твърде дълго, твърде логично е невродегенеративният процес да е причинен от нещо, което губим, амилоид бета, а не нещо, което придобиваме, а именно амилоидни плаки“, каза Еспей. „Дегенерацията е процес на загуба и това, което губим, се оказва много по-важно.“

Следващи стъпки

Стърчио каза, че изследванията продължават напред, за да се провери дали повишаването на нивата на разтворим амилоид бета в мозъка е полезна терапия за пациенти с болестта на Алцхаймер.

Espay каза, че е важно да се гарантира, че увеличените количества протеин, въведени в мозъка, впоследствие няма да се превърнат в амилоидни плаки, тъй като разтворимата версия на протеина е необходима за нормалната функция на мозъка.

В по-голям мащаб изследователите вярват, че подобна хипотеза за това какво причинява невродегенерация може да се приложи към други заболявания, включително болестта на Паркинсон и болестта на Кройцфелд-Якоб, като изследванията са в ход и в тези области.

Например при болестта на Паркинсон нормален разтворим протеин в мозъка, наречен алфа-синуклеин, може да се втвърди в плака, наречена телца на Леви. Изследователите смятат, че болестта на Паркинсон не се причинява от натрупването на телца на Леви в мозъка, а по-скоро от спад в нормалните, разтворими нива на алфа-синуклеин.

„Предполагаме, че при всички дегенеративни заболявания загубата на нормални протеини може да е по-важна от измеримия дял на анормалните протеини“, каза Еспай. „Нетният ефект е загуба, а не печалба, на протеини, тъй като мозъкът продължава да се свива с напредването на тези заболявания.“

Espay каза, че си представя бъдеще с два подхода за лечение на невродегенеративни заболявания: спасителна медицина и прецизна медицина.

Спасителната медицина изглежда като текуща работа, изследваща дали повишаването на нивата на важни протеини като амилоид бета води до по-добри резултати.

„Интересното е, че леканемаб, лекарството против амилоид, за което наскоро беше съобщено, че е полезно, прави нещо, което повечето други лечения срещу амилоид не правят, в допълнение към намаляването на амилоида: той повишава нивата на разтворим амилоид бета“, каза Espay.

Като алтернатива, прецизната медицина е за по-задълбочено разбиране какво причинява спадане на нивата на разтворим амилоид бета на първо място, било то вирус, токсин, наночастица или биологичен или генетичен процес. Ако се обърне внимание на основната причина, няма да е необходимо нивата на протеини да се повишават, защото няма да има превръщане на разтворими, нормални протеини в амилоидни плаки.

Espay каза, че прецизната медицина ще вземе предвид факта, че няма двама еднакви пациенти, позволявайки по-персонализирани лечения. Изследователите постигат напредък в прецизната медицина чрез Програмата за кохортни биомаркери в Синсинати, проект, който има за цел да раздели невродегенеративните заболявания по биологични подтипове, за да приспособи базираните на биомаркери терапии към тези, които най-вероятно ще се възползват.

„Програмата за кохортни биомаркери в Синсинати се ангажира да работи за първия успех в прецизната медицина това десетилетие“, каза Espay. „Чрез идентифициране на биологични, инфекциозни и токсични подтипове на Паркинсон и Алцхаймер ще имаме специфични лечения, които могат да забавят прогресията на засегнатите.“

източник:

Университет на Синсинати

Справка:

Стурчио, А. и др. (2022) Силно разтворимият амилоид-β42 предсказва нормална когнитивност при амилоид-положителни индивиди с мутации, причиняващи Алцхаймер. Вестник на болестта на Алцхаймер. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.