Snížení hladin specifických proteinů spojených s Alzheimerovou chorobou, nikoli tvorba amyloidních plaků

Snížení hladin specifických proteinů spojených s Alzheimerovou chorobou, nikoli tvorba amyloidních plaků

Nový výzkum z University of Cincinnati podporuje hypotézu, že Alzheimerova choroba je způsobena poklesem hladiny specifického proteinu – v rozporu s převládající teorií, která byla nedávno zpochybněna.

Výzkumníci z UC pod vedením Alberta Espaye, MD, a Andrea Sturchio, MD, zveřejnili výzkum ve spolupráci s Karolinska Institute ve Švédsku 4. října v Journal of Alzheimer's Disease.

Zpochybnění převládající hypotézy

Výzkum se zaměřuje na protein zvaný amyloid-beta. Normálně protein plní své funkce v mozku v rozpustné, tj. ve vodě rozpustné formě, ale někdy ztvrdne do shluků nazývaných amyloidní plaky.

V oblasti výzkumu Alzheimerovy choroby se již více než 100 let běžně věří, že Alzheimerova choroba je způsobena tvorbou amyloidních plaků v mozku. Espay a jeho kolegové však předpokládali, že plaky byly jednoduše výsledkem poklesu hladiny rozpustného beta-amyloidu v mozku. Tyto hladiny se snižují, protože normální protein se pod biologickým, metabolickým nebo infekčním stresem transformuje na abnormální amyloidní plaky.

"Paradoxem je, že u tolika z nás se během stárnutí vytvářejí plaky v mozku, a přesto tak málo z nás s plaky pokračuje v rozvoji demence," řekl Espay, profesor neurologie na UC College of Medicine, ředitel a dotovaný předseda Rodinného centra Jamese J. a Joan A. Gardnerových pro Parkinsonovu chorobu a pohybové poruchy a poruchy pohybu Gardner na UC Neuros. "Plaky však zůstávají středem naší pozornosti, pokud jde o vývoj biomarkerů a terapeutických strategií."

Sturchio poznamenal, že mnoho výzkumných studií a klinických studií v průběhu let bylo zaměřeno na snížení amyloidních plaků v mozku a některé z nich snížily plaky, ale až do oznámení pozitivní studie Biogen a Eisai (lecanemab) 27. září žádná z nich nedokázala zpomalit progresi Alzheimerovy choroby. Ještě důležitější je, že na podporu jejich hypotézy, v některých klinických studiích, ve kterých byly hladiny rozpustného beta-amyloidu sníženy, byly klinické výsledky pacientů horší.

Myslím, že toto je pravděpodobně nejlepší důkaz, že snížení rozpustné formy proteinu může být toxické. Když se to stane, pacienti se zhorší."

Andrea Sturchio, MD, hlavní autorka a lektorka přidruženého výzkumu na UC College of Medicine

Výsledky výzkumu

Předchozí výzkum týmu zjistil, že bez ohledu na tvorbu plaku v mozku byli lidé s vysokými hladinami rozpustného amyloidu beta kognitivně normální, zatímco lidé s nízkou hladinou proteinu měli větší pravděpodobnost, že budou trpět kognitivní poruchou.

V současné studii tým analyzoval hladiny amyloidu beta u podskupiny pacientů s mutacemi, které předpovídají nadměrnou expresi amyloidních plaků v mozku, o které se předpokládá, že zvyšuje pravděpodobnost rozvoje Alzheimerovy choroby.

"Jedna z nejsilnějších opor pro hypotézu toxicity amyloidu byla založena na těchto mutacích," řekl Sturchio. "Zkoumali jsme tuto populaci, protože poskytuje nejdůležitější data."

I u této skupiny pacientů, u nichž se předpokládá nejvyšší riziko Alzheimerovy choroby, vědci zjistili podobné výsledky jako studie u běžné populace.

"Zjistili jsme, že lidé, kteří již mají v mozku nahromaděné plaky a jsou schopni produkovat vysoké hladiny rozpustného beta-amyloidu, mají nižší riziko rozvoje demence po dobu tří let," řekl Espay.

Výzkum zjistil, že se základními hladinami rozpustného beta-amyloidu v mozku nad 270 pikogramů na mililitr mohou lidé zůstat kognitivně normální, bez ohledu na množství amyloidních plaků v mozku.

"Pokud se příliš dlouho distancujete od předsudků, které jsme si vytvořili, je příliš logické, že neurodegenerativní proces je způsoben něčím, co ztratíme, amyloidem beta, spíše než něčím, co získáme, konkrétně amyloidovými plaky," řekl Espay. "Degenerace je proces ztráty a to, co ztratíme, se ukazuje být mnohem důležitější."

Další kroky

Sturchio řekl, že výzkum se posouvá vpřed, aby prozkoumal, zda zvyšující se hladiny rozpustného amyloidu beta v mozku jsou prospěšnou terapií pro pacienty s Alzheimerovou chorobou.

Espay řekl, že je důležité zajistit, aby se zvýšené množství proteinu zavedeného do mozku následně neproměnilo v amyloidní plaky, protože rozpustná verze proteinu byla nezbytná pro normální funkci v mozku.

Ve větším měřítku se vědci domnívají, že podobná hypotéza o tom, co způsobuje neurodegeneraci, může být aplikována na další nemoci, včetně Parkinsonovy a Creutzfeldt-Jakobovy choroby, přičemž výzkum v těchto oblastech také probíhá.

Například u Parkinsonovy choroby může normální rozpustný protein v mozku zvaný alfa-synuklein ztvrdnout na plak zvaný Lewyho tělíska. Vědci se domnívají, že Parkinsonova choroba není způsobena hromaděním Lewyho tělísek v mozku, ale spíše poklesem normálních hladin rozpustného alfa-synukleinu.

"Navrhujeme, že u všech degenerativních onemocnění může být ztráta normálních bílkovin důležitější než měřitelný podíl abnormálních bílkovin," řekl Espay. "Čistým efektem je ztráta, nikoli zisk, bílkovin, protože mozek se s progresí těchto onemocnění stále zmenšuje."

Espay řekl, že si představuje budoucnost se dvěma přístupy k léčbě neurodegenerativních onemocnění: záchrannou medicínou a přesnou medicínou.

Záchranná medicína vypadá jako současná práce zkoumající, zda zvýšení hladiny důležitých proteinů, jako je amyloid beta, vede k lepším výsledkům.

"Zajímavé je, že lecanemab, antiamyloidní lék, o kterém bylo nedávno hlášeno, že je prospěšný, dělá něco, co většina ostatních antiamyloidních léčeb nedělá, kromě snížení amyloidu: zvyšuje hladiny rozpustného amyloidu beta," řekl Espay.

Alternativně je precizní medicína o hlubším pochopení toho, co způsobuje pokles hladiny rozpustného amyloidu beta, ať už je to virus, toxin, nanočástice nebo biologický či genetický proces. Pokud se řeší hlavní příčina, hladiny proteinů by nebylo nutné zvyšovat, protože by nedocházelo k přeměně rozpustných, normálních proteinů na amyloidní plaky.

Espay řekl, že precizní medicína by vzala v úvahu skutečnost, že žádní dva pacienti nejsou stejní, což umožňuje personalizovanější léčbu. Výzkumníci dělají pokroky v přesné medicíně prostřednictvím programu Cincinnati Cohort Biomarker Program, projektu, jehož cílem je rozdělit neurodegenerativní onemocnění podle biologických podtypů, aby bylo možné přizpůsobit terapie založené na biomarkerech těm, kteří z nich budou mít největší prospěch.

„Program Cincinnati Cohort Biomarker Program se zavázal pracovat na prvním úspěchu v přesné medicíně v tomto desetiletí,“ řekl Espay. "Identifikací biologických, infekčních a toxických podtypů Parkinsonovy a Alzheimerovy choroby budeme mít specifickou léčbu, která může zpomalit progresi postižených."

Zdroj:

University of Cincinnati

Odkaz:

Sturchio, A., a kol. (2022) Vysoce rozpustný amyloid-β42 předpovídá normální kognici u jedinců pozitivních na amyloid s mutacemi způsobujícími Alzheimerovu chorobu. Journal of Alzheimer's Disease. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.