Fald i specifikke proteinniveauer forbundet med Alzheimers sygdom, ikke dannelsen af ​​amyloide plaques

Fald i specifikke proteinniveauer forbundet med Alzheimers sygdom, ikke dannelsen af ​​amyloide plaques

Ny forskning fra University of Cincinnati understøtter hypotesen om, at Alzheimers sygdom er forårsaget af et fald i niveauet af et specifikt protein – i modsætning til en fremherskende teori, der for nylig er blevet sat spørgsmålstegn ved.

UC-forskere ledet af Alberto Espay, MD, og ​​Andrea Sturchio, MD, offentliggjorde forskningen i samarbejde med Karolinska Institutet i Sverige den 4. oktober i Journal of Alzheimer's Disease.

Udfordrer den fremherskende hypotese

Forskningen fokuserer på et protein kaldet amyloid-beta. Normalt udfører proteinet sine funktioner i hjernen i en opløselig, det vil sige vandopløselig form, men nogle gange hærder det til klumper kaldet amyloide plaques.

Den konventionelle visdom inden for Alzheimers forskning i mere end 100 år har været, at Alzheimers er forårsaget af dannelsen af ​​amyloide plaques i hjernen. Espay og hans kolleger antog imidlertid, at plaques blot var et resultat af et fald i niveauet af opløseligt beta-amyloid i hjernen. Disse niveauer falder, fordi det normale protein omdannes til unormale amyloide plaques under biologisk, metabolisk eller infektiøs stress.

"Det paradoksale er, at så mange af os udvikler plak i vores hjerne, når vi bliver ældre, og alligevel udvikler så få af os med plaques demens," sagde Espay, professor i neurologi ved UC College of Medicine, direktør og begavet formand for James J. og Joan A. Gardner Family Center for Parkinsons sygdom og bevægelsesforstyrrelser ved UC UC Gardner Health Disorders. "Men plaques forbliver i fokus for vores opmærksomhed, når det kommer til at udvikle biomarkører og terapeutiske strategier."

Sturchio bemærkede, at mange forskningsstudier og kliniske forsøg gennem årene har haft til formål at reducere amyloidplakken i hjernen, og nogle har reduceret plaques, men indtil offentliggørelsen af ​​en positiv undersøgelse fra Biogen og Eisai (lecanemab) den 27. september, havde ingen af ​​dem været i stand til at bremse udviklingen af ​​Alzheimers sygdom. Endnu vigtigere, til støtte for deres hypotese, i nogle kliniske forsøg, hvor niveauer af opløseligt beta-amyloid blev sænket, var patienternes kliniske resultater værre.

Jeg tror, ​​at dette nok er det bedste bevis på, at reduktion af den opløselige form af proteinet kan være giftigt. Når det er gjort, bliver patienterne værre."

Andrea Sturchio, MD, hovedforfatter og associeret forskningslektor ved UC College of Medicine

Forskningsresultater

Tidligere forskning fra holdet fandt, at uanset plakdannelse i hjernen, var mennesker med høje niveauer af opløselig amyloid beta kognitivt normale, mens mennesker med lave niveauer af proteinet var mere tilbøjelige til at lide af kognitiv svækkelse.

I det aktuelle studie analyserede holdet amyloid beta-niveauer i en undergruppe af patienter med mutationer, der forudsiger overekspression af amyloid plaques i hjernen, hvilket menes at øge sandsynligheden for at udvikle Alzheimers sygdom.

"En af de stærkeste støtte for amyloid toksicitet hypotesen var baseret på disse mutationer," sagde Sturchio. "Vi studerede denne population, fordi den giver de vigtigste data."

Selv i denne gruppe af patienter, der menes at have størst risiko for Alzheimers sygdom, fandt forskerne lignende resultater som undersøgelsen af ​​den generelle befolkning.

"Vi fandt ud af, at mennesker, der allerede har opbygget plak i deres hjerne og er i stand til at producere høje niveauer af opløseligt beta-amyloid, har en lavere risiko for at udvikle demens over en treårig periode," sagde Espay.

Forskningen fandt ud af, at med baseline niveauer af opløseligt beta-amyloid i hjernen over 270 picogram per milliliter, kan folk forblive kognitivt normale, uanset mængden af ​​amyloid plaques i deres hjerne.

"Hvis du tager afstand fra de fordomme, vi har skabt for længe, ​​er det kun for logisk, at en neurodegenerativ proces er forårsaget af noget, vi mister, amyloid beta, snarere end noget, vi får, nemlig amyloid plaques," sagde Espay. "Degeneration er en tabsproces, og det, vi mister, viser sig at være meget vigtigere."

Næste trin

Sturchio sagde, at forskning bevæger sig fremad for at undersøge, om stigende niveauer af opløselig amyloid beta i hjernen er en gavnlig terapi for patienter med Alzheimers sygdom.

Espay sagde, at det var vigtigt at sikre, at de øgede mængder af protein, der indføres i hjernen, ikke efterfølgende blev til amyloide plaques, fordi den opløselige version af proteinet var nødvendig for normal funktion i hjernen.

I en større skala mener forskere, at en lignende hypotese om, hvad der forårsager neurodegeneration, kan anvendes på andre sygdomme, herunder Parkinsons og Creutzfeldt-Jakobs sygdom, med forskning i gang på disse områder også.

For eksempel ved Parkinsons sygdom kan et normalt opløseligt protein i hjernen kaldet alfa-synuclein hærde til en plak kaldet Lewy-legemer. Forskerne mener, at Parkinsons ikke er forårsaget af ophobning af Lewy-legemer i hjernen, men snarere af et fald i normale, opløselige alfa-synuclein-niveauer.

"Vi foreslår, at i alle degenerative sygdomme kan tabet af normale proteiner være vigtigere end den målbare andel af unormale proteiner," sagde Espay. "Nettoeffekten er et tab, ikke en gevinst, af proteiner, da hjernen fortsætter med at skrumpe, efterhånden som disse sygdomme udvikler sig."

Espay sagde, at han forestiller sig en fremtid med to tilgange til behandling af neurodegenerative sygdomme: redningsmedicin og præcisionsmedicin.

Redningsmedicin ligner det nuværende arbejde med at undersøge, om stigende niveauer af vigtige proteiner som amyloid beta fører til bedre resultater.

"Interessant nok gør lecanemab, anti-amyloid-lægemidlet for nylig rapporteret at være gavnligt, noget, som de fleste andre anti-amyloid-behandlinger ikke gør, ud over at reducere amyloid: det øger niveauet af opløselig amyloid beta," sagde Espay.

Alternativt handler præcisionsmedicin om at forstå dybere, hvad der får niveauet af opløselig amyloid beta til at falde i første omgang, det være sig en virus, et toksin, en nanopartikel eller en biologisk eller genetisk proces. Hvis hovedårsagen løses, behøver proteinniveauerne ikke at øges, fordi der ikke vil være nogen omdannelse af opløselige, normale proteiner til amyloide plaques.

Espay sagde, at præcisionsmedicin ville tage højde for, at ikke to patienter er ens, hvilket giver mulighed for mere personlige behandlinger. Forskere gør fremskridt inden for præcisionsmedicin gennem Cincinnati Cohort Biomarker Program, et projekt, der har til formål at opdele neurodegenerative sygdomme efter biologiske undertyper for at skræddersy biomarkør-baserede terapier til dem, der med størst sandsynlighed vil gavne.

"Cincinnati Cohort Biomarker Program er forpligtet til at arbejde hen imod den første succes inden for præcisionsmedicin i dette årti," sagde Espay. "Ved at identificere biologiske, infektiøse og toksiske undertyper af Parkinsons og Alzheimers vil vi have specifikke behandlinger, der kan bremse udviklingen af ​​de ramte."

Kilde:

University of Cincinnati

Reference:

Sturchio, A., et al. (2022) Meget opløseligt amyloid-β42 forudsiger normal kognition hos amyloid-positive individer med Alzheimers-forårsagede mutationer. Journal of Alzheimers sygdom. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.