Μείωση των επιπέδων συγκεκριμένων πρωτεϊνών που σχετίζονται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ, όχι ο σχηματισμός αμυλοειδών πλακών

Μείωση των επιπέδων συγκεκριμένων πρωτεϊνών που σχετίζονται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ, όχι ο σχηματισμός αμυλοειδών πλακών

Νέα έρευνα από το Πανεπιστήμιο του Σινσινάτι υποστηρίζει την υπόθεση ότι η νόσος Αλτσχάιμερ προκαλείται από μείωση των επιπέδων μιας συγκεκριμένης πρωτεΐνης - σε αντίθεση με μια επικρατούσα θεωρία που έχει πρόσφατα αμφισβητηθεί.

Οι ερευνητές του UC με επικεφαλής τον Alberto Espay, MD, και Andrea Sturchio, MD, δημοσίευσαν την έρευνα σε συνεργασία με το Ινστιτούτο Karolinska στη Σουηδία στις 4 Οκτωβρίου στο Journal of Alzheimer's Disease.

Αμφισβήτηση της κυρίαρχης υπόθεσης

Η έρευνα επικεντρώνεται σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται αμυλοειδές-βήτα. Κανονικά η πρωτεΐνη εκτελεί τις λειτουργίες της στον εγκέφαλο σε διαλυτή, δηλαδή υδατοδιαλυτή μορφή, αλλά μερικές φορές σκληραίνει σε συστάδες που ονομάζονται αμυλοειδείς πλάκες.

Η συμβατική σοφία στον τομέα της έρευνας για το Αλτσχάιμερ για περισσότερα από 100 χρόνια ήταν ότι το Αλτσχάιμερ προκαλείται από το σχηματισμό αμυλοειδών πλακών στον εγκέφαλο. Ωστόσο, ο Espay και οι συνεργάτες του υπέθεσαν ότι οι πλάκες ήταν απλώς αποτέλεσμα της μείωσης του επιπέδου του διαλυτού βήτα-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο. Αυτά τα επίπεδα μειώνονται επειδή η φυσιολογική πρωτεΐνη μετατρέπεται σε μη φυσιολογικές πλάκες αμυλοειδούς υπό βιολογικό, μεταβολικό ή μολυσματικό στρες.

«Το παράδοξο είναι ότι τόσοι πολλοί από εμάς αναπτύσσουμε πλάκες στον εγκέφαλό μας καθώς γερνάμε, και όμως τόσο λίγοι από εμάς με πλάκες συνεχίζουμε να αναπτύσσουμε άνοια», δήλωσε ο Espay, καθηγητής νευρολογίας στο UC College of Medicine, διευθυντής και προικισμένος πρόεδρος του James J. ιατρός. «Ωστόσο, οι πλάκες παραμένουν το επίκεντρο της προσοχής μας όταν πρόκειται για την ανάπτυξη βιοδεικτών και θεραπευτικών στρατηγικών».

Ο Sturchio σημείωσε ότι πολλές ερευνητικές μελέτες και κλινικές δοκιμές όλα αυτά τα χρόνια στόχευαν στη μείωση των αμυλοειδών πλακών στον εγκέφαλο και ορισμένες έχουν μειώσει τις πλάκες, αλλά μέχρι την ανακοίνωση μιας θετικής μελέτης από την Biogen και την Eisai (lecanemab) στις 27 Σεπτεμβρίου, καμία από αυτές δεν μπόρεσε να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου Alzheimer. Το πιο σημαντικό, προς υποστήριξη της υπόθεσής τους, σε ορισμένες κλινικές δοκιμές στις οποίες τα επίπεδα του διαλυτού βήτα-αμυλοειδούς μειώθηκαν, τα κλινικά αποτελέσματα των ασθενών ήταν χειρότερα.

Νομίζω ότι αυτή είναι ίσως η καλύτερη απόδειξη ότι η μείωση της διαλυτής μορφής της πρωτεΐνης μπορεί να είναι τοξική. Όταν γίνει αυτό, οι ασθενείς χειροτερεύουν».

Andrea Sturchio, MD, επικεφαλής συγγραφέας και συνεργάτης ερευνητής στο Κολέγιο Ιατρικής του UC

Αποτελέσματα έρευνας

Προηγούμενη έρευνα της ομάδας διαπίστωσε ότι ανεξάρτητα από το σχηματισμό πλάκας στον εγκέφαλο, τα άτομα με υψηλά επίπεδα διαλυτού βήτα αμυλοειδούς ήταν γνωστικά φυσιολογικά, ενώ τα άτομα με χαμηλά επίπεδα πρωτεΐνης ήταν πιο πιθανό να υποφέρουν από γνωστική εξασθένηση.

Στην τρέχουσα μελέτη, η ομάδα ανέλυσε τα επίπεδα βήτα αμυλοειδούς σε ένα υποσύνολο ασθενών με μεταλλάξεις που προβλέπουν υπερέκφραση πλακών αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, κάτι που πιστεύεται ότι αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης νόσου Αλτσχάιμερ.

«Ένα από τα ισχυρότερα στηρίγματα για την υπόθεση της τοξικότητας του αμυλοειδούς βασίστηκε σε αυτές τις μεταλλάξεις», είπε ο Sturchio. «Μελετήσαμε αυτόν τον πληθυσμό γιατί παρέχει τα πιο σημαντικά δεδομένα».

Ακόμη και σε αυτή την ομάδα ασθενών, που πιστεύεται ότι διατρέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο για τη νόσο του Αλτσχάιμερ, οι ερευνητές βρήκαν παρόμοια αποτελέσματα με τη μελέτη του γενικού πληθυσμού.

«Βρήκαμε ότι οι άνθρωποι που έχουν ήδη συσσώρευση πλάκας στον εγκέφαλό τους και είναι σε θέση να παράγουν υψηλά επίπεδα διαλυτού βήτα-αμυλοειδούς έχουν χαμηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν άνοια σε μια περίοδο τριών ετών», είπε ο Espay.

Η έρευνα διαπίστωσε ότι με τα αρχικά επίπεδα διαλυτού βήτα-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο πάνω από 270 πικογραμμάρια ανά χιλιοστόλιτρο, οι άνθρωποι μπορούν να παραμείνουν γνωστικά φυσιολογικοί, ανεξάρτητα από την ποσότητα των πλακών αμυλοειδούς στον εγκέφαλό τους.

«Αν αποστασιοποιηθείτε από τις προκαταλήψεις που έχουμε δημιουργήσει για πολύ καιρό, είναι πολύ λογικό μια νευροεκφυλιστική διαδικασία να προκαλείται από κάτι που χάνουμε, το αμυλοειδές βήτα, παρά από κάτι που κερδίζουμε, δηλαδή τις πλάκες αμυλοειδούς», είπε ο Espay. «Ο εκφυλισμός είναι μια διαδικασία απώλειας και αυτό που χάνουμε αποδεικνύεται πολύ πιο σημαντικό».

Επόμενα Βήματα

Ο Sturchio είπε ότι η έρευνα προχωρά για να εξεταστεί εάν η αύξηση των επιπέδων του διαλυτού βήτα αμυλοειδούς στον εγκέφαλο είναι μια ευεργετική θεραπεία για ασθενείς με νόσο του Alzheimer.

Ο Espay είπε ότι είναι σημαντικό να διασφαλιστεί ότι οι αυξημένες ποσότητες πρωτεΐνης που εισάγονται στον εγκέφαλο δεν μετατρέπονται στη συνέχεια σε πλάκες αμυλοειδούς, επειδή η διαλυτή έκδοση της πρωτεΐνης απαιτείται για τη φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου.

Σε μεγαλύτερη κλίμακα, οι ερευνητές πιστεύουν ότι μια παρόμοια υπόθεση σχετικά με το τι προκαλεί νευροεκφυλισμό μπορεί να εφαρμοστεί και σε άλλες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Πάρκινσον και της νόσου Creutzfeldt-Jakob, ενώ η έρευνα βρίσκεται σε εξέλιξη και σε αυτούς τους τομείς.

Για παράδειγμα, στη νόσο του Πάρκινσον, μια φυσιολογική διαλυτή πρωτεΐνη στον εγκέφαλο που ονομάζεται άλφα-συνουκλεΐνη μπορεί να σκληρύνει σε μια πλάκα που ονομάζεται σώματα Lewy. Οι ερευνητές πιστεύουν ότι η νόσος του Πάρκινσον δεν προκαλείται από τη συσσώρευση σωμάτων Lewy στον εγκέφαλο, αλλά από τη μείωση των φυσιολογικών, διαλυτών επιπέδων άλφα-συνουκλεΐνης.

«Προτείνουμε ότι σε όλες τις εκφυλιστικές ασθένειες, η απώλεια φυσιολογικών πρωτεϊνών μπορεί να είναι πιο σημαντική από το μετρήσιμο ποσοστό μη φυσιολογικών πρωτεϊνών», είπε ο Espay. «Το καθαρό αποτέλεσμα είναι η απώλεια, όχι ένα κέρδος, πρωτεϊνών καθώς ο εγκέφαλος συνεχίζει να συρρικνώνεται καθώς προχωρούν αυτές οι ασθένειες».

Ο Espay είπε ότι οραματίζεται ένα μέλλον με δύο προσεγγίσεις για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών: την ιατρική διάσωσης και την ιατρική ακριβείας.

Η ιατρική διάσωσης μοιάζει με την τρέχουσα εργασία που εξετάζει εάν η αύξηση των επιπέδων σημαντικών πρωτεϊνών όπως το αμυλοειδές βήτα οδηγεί σε καλύτερα αποτελέσματα.

«Είναι ενδιαφέρον ότι το lecanemab, το φάρμακο κατά του αμυλοειδούς που πρόσφατα αναφέρθηκε ότι είναι ωφέλιμο, κάνει κάτι που δεν κάνουν οι περισσότερες άλλες αντιαμυλοειδείς θεραπείες, εκτός από τη μείωση του αμυλοειδούς: αυξάνει τα επίπεδα του διαλυτού αμυλοειδούς βήτα», είπε ο Espay.

Εναλλακτικά, η ιατρική ακριβείας έχει να κάνει με την βαθύτερη κατανόηση του τι προκαλεί εξαρχής πτώση των επιπέδων του διαλυτού βήτα αμυλοειδούς, είτε πρόκειται για ιό, για τοξίνη, για ένα νανοσωματίδιο ή για μια βιολογική ή γενετική διαδικασία. Εάν αντιμετωπιστεί η βασική αιτία, τα επίπεδα πρωτεΐνης δεν θα χρειαζόταν να αυξηθούν επειδή δεν θα υπήρχε μετατροπή των διαλυτών, φυσιολογικών πρωτεϊνών σε αμυλοειδείς πλάκες.

Ο Espay είπε ότι η ιατρική ακριβείας θα λάβει υπόψη το γεγονός ότι δεν υπάρχουν δύο ίδιοι ασθενείς, επιτρέποντας πιο εξατομικευμένες θεραπείες. Οι ερευνητές κάνουν πρόοδο στην ιατρική ακριβείας μέσω του προγράμματος Cincinnati Cohort Biomarker Program, ενός έργου που στοχεύει να χωρίσει τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες κατά βιολογικούς υποτύπους για να προσαρμόσει τις θεραπείες που βασίζονται σε βιοδείκτες σε αυτές που είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν.

«Το Πρόγραμμα Biomarker Cohort του Cincinnati έχει δεσμευτεί να εργαστεί για την πρώτη επιτυχία στην ιατρική ακριβείας αυτή τη δεκαετία», δήλωσε ο Espay. «Με τον εντοπισμό βιολογικών, μολυσματικών και τοξικών υποτύπων της νόσου του Πάρκινσον και του Αλτσχάιμερ, θα έχουμε συγκεκριμένες θεραπείες που μπορούν να επιβραδύνουν την εξέλιξη των προσβεβλημένων».

Πηγή:

Πανεπιστήμιο του Σινσινάτι

Αναφορά:

Sturcio, Α., et al. (2022) Το εξαιρετικά διαλυτό αμυλοειδές-β42 προβλέπει τη φυσιολογική γνωστική λειτουργία σε άτομα θετικά σε αμυλοειδές με μεταλλάξεις που προκαλούν Αλτσχάιμερ. Journal of Alzheimer's Disease. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.