Alzheimeri tõvega seotud spetsiifilise valgu taseme langus, mitte amüloidnaastude moodustumine

Alzheimeri tõvega seotud spetsiifilise valgu taseme langus, mitte amüloidnaastude moodustumine

Cincinnati ülikooli uued uuringud toetavad hüpoteesi, et Alzheimeri tõve põhjuseks on konkreetse valgu taseme langus – vastupidiselt viimasel ajal kahtluse alla seatud valitsevale teooriale.

UC teadlased eesotsas Alberto Espay (MD) ja Andrea Sturchio (MD) uurimistöö avaldasid koostöös Rootsi Karolinska Instituudiga 4. oktoobril ajakirjas Journal of Alzheimer's Disease.

Valitseva hüpoteesi vaidlustamine

Uuring keskendub valgule nimega amüloid-beeta. Tavaliselt täidab valk oma ülesandeid ajus lahustuval, s.o vees lahustuval kujul, kuid mõnikord kõveneb see tükkideks, mida nimetatakse amüloidnaastudeks.

Tavapärane tarkus Alzheimeri tõve uurimise vallas on enam kui 100 aastat olnud see, et Alzheimeri tõbe põhjustab ajus amüloidnaastude moodustumine. Kuid Espay ja tema kolleegid oletasid, et naastud on lihtsalt ajus lahustuva beeta-amüloidi taseme languse tagajärg. Need tasemed vähenevad, kuna normaalne valk muutub bioloogilise, metaboolse või nakkusliku stressi korral ebanormaalseteks amüloidnaastudeks.

"Paradoks seisneb selles, et nii paljudel meist tekivad vananedes ajju naastud, kuid nii vähestel meist, kellel on naastud, areneb dementsus," ütles UC Meditsiinikolledži neuroloogiaprofessor, James J. ja Joan A. Gardneri Parkinsoni tõve ja liikumiste instituudi James J. ja Joan A. Gardneri perekeskuse juhataja ja õppetooli juhataja. arst. "Kuid naastud jäävad biomarkerite ja ravistrateegiate väljatöötamisel meie tähelepanu keskpunkti."

Sturchio märkis, et paljude aastate jooksul läbi viidud uuringute ja kliiniliste uuringute eesmärk on olnud amüloidnaastude vähendamine ajus ja mõned neist on naastu vähendanud, kuid kuni Biogeni ja Eisai (lecanemab) positiivse uuringu väljakuulutamiseni 27. septembril ei olnud ükski neist suutnud Alzheimeri tõve progresseerumist aeglustada. Veelgi olulisem on see, et nende hüpoteesi toetuseks olid mõnedes kliinilistes uuringutes, kus lahustuva beeta-amüloidi taset langetati, patsientide kliinilised tulemused halvemad.

Ma arvan, et see on ilmselt parim tõend selle kohta, et valgu lahustuva vormi vähendamine võib olla mürgine. Kui see on tehtud, lähevad patsiendid hullemaks.

Andrea Sturchio, MD, UC Meditsiinikolledži juhtivautor ja kaasõppejõud

Uurimistulemused

Töörühma varasemad uuringud näitasid, et sõltumata naastude moodustumisest ajus olid kõrge lahustuva amüloid-beeta tasemega inimesed kognitiivselt normaalsed, samas kui madala valgusisaldusega inimesed kannatasid tõenäolisemalt kognitiivsete häirete all.

Käesolevas uuringus analüüsis meeskond amüloid-beeta taset patsientide alamrühmas, kelle mutatsioonid ennustavad amüloidnaastude üleekspressiooni ajus, mis arvatavasti suurendab Alzheimeri tõve tekke tõenäosust.

"Neil mutatsioonidel põhines amüloidi toksilisuse hüpoteesi üks tugevamaid tugesid, " ütles Sturchio. "Uurisime seda populatsiooni, sest see annab kõige olulisemad andmed."

Isegi selles patsientide rühmas, kellel arvatakse olevat kõrgeim Alzheimeri tõve risk, leidsid teadlased üldpopulatsiooni uuringuga sarnased tulemused.

"Leidsime, et inimestel, kelle ajus on juba naastud ja kes on võimelised tootma kõrgel tasemel lahustuvat beeta-amüloidi, on kolme aasta jooksul väiksem risk dementsuse tekkeks," ütles Espay.

Uuringus leiti, et kui ajus lahustuva beeta-amüloidi algtase ületab 270 pikogrammi milliliitri kohta, võivad inimesed jääda kognitiivselt normaalseks, olenemata amüloidnaastude hulgast nende ajus.

"Kui distantseeruda eelarvamustest, mille oleme loonud liiga kaua, on liiga loogiline, et neurodegeneratiivse protsessi põhjuseks on midagi, mida me kaotame, amüloid beeta, mitte midagi, mida me saame, nimelt amüloidnaastud," ütles Espay. "Degeneratsioon on kaotusprotsess ja see, mida me kaotame, osutub palju olulisemaks."

Järgmised sammud

Sturchio ütles, et uuringud liiguvad edasi, et uurida, kas lahustuva amüloid-beeta taseme tõus ajus on kasulik ravi Alzheimeri tõvega patsientidele.

Espay ütles, et on oluline tagada, et ajju sisestatud valgu suurenenud kogus ei muutuks hiljem amüloidnaastudeks, kuna valgu lahustuvat versiooni on vaja aju normaalseks toimimiseks.

Laiemas plaanis usuvad teadlased, et sarnast hüpoteesi neurodegeneratsiooni põhjuste kohta saab rakendada ka teiste haiguste, sealhulgas Parkinsoni tõve ja Creutzfeldt-Jakobi tõve puhul, kuna ka nendes valdkondades on käimas uuringud.

Näiteks Parkinsoni tõve korral võib aju normaalne lahustuv valk, mida nimetatakse alfa-sünukleiiniks, kõvastuda naastuks, mida nimetatakse Lewy kehadeks. Teadlased usuvad, et Parkinsoni tõbe ei põhjusta Lewy kehade kuhjumine ajus, vaid pigem normaalse, lahustuva alfa-sünukleiini taseme langus.

"Me soovitame, et kõigi degeneratiivsete haiguste korral võib normaalsete valkude kadu olla olulisem kui ebanormaalsete valkude mõõdetav osakaal," ütles Espay. "Netomõju on valkude vähenemine, mitte juurdekasv, kuna aju väheneb nende haiguste progresseerumisel."

Espay ütles, et näeb tulevikku neurodegeneratiivsete haiguste ravimisel kahe lähenemisviisiga: päästemeditsiin ja täppismeditsiin.

Päästemeditsiin näeb välja nagu praegune töö, mille käigus uuritakse, kas oluliste valkude, nagu amüloid beeta, taseme tõus toob kaasa paremaid tulemusi.

"Huvitav on see, et lekanemab, amüloidivastane ravim, millest hiljuti teatati, et see on kasulik, teeb lisaks amüloidi vähendamisele midagi, mida enamik teisi amüloidivastaseid ravimeid ei tee: see suurendab lahustuva amüloid-beeta taset," ütles Espay.

Alternatiivina tähendab täppismeditsiin sügavamat mõistmist, mis põhjustab lahustuva amüloid-beeta taseme langust, olgu selleks viirus, toksiin, nanoosakesed või bioloogiline või geneetiline protsess. Kui tegeldakse algpõhjusega, ei oleks vaja valgu taset tõsta, kuna lahustuvad normaalsed valgud ei muutu amüloidnaastudeks.

Espay ütles, et täppismeditsiin võtab arvesse tõsiasja, et kaks patsienti pole ühesugused, võimaldades personaalsemat ravi. Teadlased teevad täppismeditsiinis edusamme Cincinnati kohordi biomarkeriprogrammi kaudu, mille eesmärk on jagada neurodegeneratiivsed haigused bioloogiliste alatüüpide kaupa, et kohandada biomarkeritel põhinevaid ravimeetodeid neile, kes saavad kõige tõenäolisemalt kasu.

"Cincinnati kohordi biomarkeriprogramm on pühendunud selle kümnendi esimese edu saavutamisele täppismeditsiinis," ütles Espay. "Parkinsoni ja Alzheimeri tõve bioloogiliste, nakkuslike ja toksiliste alatüüpide tuvastamisel saame spetsiifilised ravimeetodid, mis võivad aeglustada haigete progresseerumist."

Allikas:

Cincinnati ülikool

Viide:

Sturchio, A., et al. (2022) Väga lahustuv amüloid-β42 ennustab normaalset kognitsiooni Alzheimeri tõbe põhjustavate mutatsioonidega amüloidpositiivsetel inimestel. Alzheimeri tõve ajakiri. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.