Alzheimerin tautiin liittyvä spesifisten proteiinitasojen lasku, ei amyloidiplakkien muodostuminen

Alzheimerin tautiin liittyvä spesifisten proteiinitasojen lasku, ei amyloidiplakkien muodostuminen

Uusi Cincinnatin yliopiston tutkimus tukee hypoteesia, jonka mukaan Alzheimerin tauti johtuu tietyn proteiinin pitoisuuksien laskusta - vastoin vallitsevaa teoriaa, joka on äskettäin kyseenalaistettu.

UC-tutkijat, joita johtivat Alberto Espay, MD, ja Andrea Sturchio, MD, julkaisivat tutkimuksen yhteistyössä Ruotsin Karolinska-instituutin kanssa 4. lokakuuta Journal of Alzheimer's Disease -lehdessä.

Vallitsevan hypoteesin kyseenalaistaminen

Tutkimus keskittyy proteiiniin nimeltä amyloidi-beeta. Normaalisti proteiini suorittaa tehtävänsä aivoissa liukoisessa eli vesiliukoisessa muodossa, mutta joskus se kovettuu amyloidiplakeiksi kutsutuiksi kokkareiksi.

Perinteinen viisaus Alzheimerin tutkimuksen alalla yli 100 vuoden ajan on ollut, että Alzheimerin taudin aiheuttaa amyloidiplakkien muodostuminen aivoissa. Espay ja hänen kollegansa olettivat kuitenkin, että plakit olivat yksinkertaisesti seurausta liukoisen beeta-amyloidin tason laskusta aivoissa. Nämä tasot laskevat, koska normaali proteiini muuttuu epänormaaleiksi amyloidiplakkeiksi biologisen, metabolisen tai tarttuvan stressin alaisena.

"Paradoksi on, että niin monille meistä kehittyy plakkeja aivoihimme ikääntyessään, ja silti niin harvat meistä, joilla on plakkeja, kehittyvät edelleen dementiaksi", sanoi Espay, UC Collegen lääketieteellisen yliopiston neurologian professori, James J. ja Joan A. Gardnerin Parkinsonin taudin ja liikkuvuuden instituutin johtaja ja valtuutettu puheenjohtaja. lääkäri. "Kuitenkin plakit ovat edelleen huomiomme keskipisteessä, kun kyse on biomarkkereiden ja terapeuttisten strategioiden kehittämisestä."

Sturchio huomautti, että monet tutkimukset ja kliiniset kokeet ovat vuosien mittaan pyrkineet vähentämään amyloidiplakkeja aivoissa, ja jotkut ovat vähentäneet plakkeja, mutta ennen kuin Biogen ja Eisai (lecanemab) ilmoittivat positiivisesta tutkimuksesta 27. syyskuuta, mikään niistä ei ollut kyennyt hidastamaan Alzheimerin taudin etenemistä. Vielä tärkeämpää on, että heidän hypoteesinsa tueksi joissakin kliinisissä tutkimuksissa, joissa liukoisen beeta-amyloidin tasoa alennettiin, potilaiden kliiniset tulokset olivat huonompia.

Mielestäni tämä on luultavasti paras todiste siitä, että proteiinin liukoisen muodon vähentäminen voi olla myrkyllistä. Kun se on tehty, potilaat pahenevat."

Andrea Sturchio, MD, johtava kirjailija ja apulaistutkimuksen luennoitsija UC College of Medicine -yliopistossa

Tutkimustulokset

Ryhmän aikaisemmassa tutkimuksessa havaittiin, että riippumatta plakin muodostumisesta aivoissa, ihmiset, joilla oli korkea liukoisen amyloidi-beetan taso, olivat kognitiivisesti normaaleja, kun taas ihmiset, joilla oli alhainen proteiinitaso, kärsivät todennäköisemmin kognitiivisista häiriöistä.

Nykyisessä tutkimuksessa ryhmä analysoi amyloidibeeta-tasoja potilailla, joilla oli mutaatioita, jotka ennustavat amyloidiplakkien yli-ilmentymistä aivoissa, minkä uskotaan lisäävän Alzheimerin taudin kehittymisen todennäköisyyttä.

"Yksi vahvimmista tuista amyloidin toksisuushypoteesille perustui näihin mutaatioihin", Sturchio sanoi. "Tutkimme tätä populaatiota, koska se tarjoaa tärkeimmät tiedot."

Jopa tässä potilasryhmässä, jonka uskotaan olevan suurin Alzheimerin taudin riski, tutkijat löysivät samanlaisia ​​​​tuloksia kuin yleistä väestöä koskeva tutkimus.

"Havaitsimme, että ihmisillä, joiden aivoihin on jo kertynyt plakkia ja jotka pystyvät tuottamaan suuria määriä liukoista beeta-amyloidia, on pienempi riski sairastua dementiaan kolmen vuoden aikana", Espay sanoi.

Tutkimuksessa havaittiin, että kun aivojen liukenevan beeta-amyloidin lähtötasot ovat yli 270 pikogrammaa millilitrassa, ihmiset voivat pysyä kognitiivisesti normaaleina riippumatta amyloidiplakkien määrästä aivoissaan.

"Jos pidättelet itseäsi liian kauan luomistamme ennakkoluuloista, on aivan liian loogista, että hermostoa rappeuttava prosessi johtuu jostakin, jonka menetämme, amyloidibeetan, eikä jostain saamastamme, nimittäin amyloidiplakkeista", Espay sanoi. "Degeneraatio on menetysprosessi, ja se, mitä menetämme, on paljon tärkeämpää."

Seuraavat vaiheet

Sturchio sanoi, että tutkimus etenee sen selvittämiseksi, onko liukoisen amyloidibeetan lisääntyminen aivoissa hyödyllistä hoitoa Alzheimerin tautia sairastaville potilaille.

Espay sanoi, että oli tärkeää varmistaa, että aivoihin tuodut lisääntyneet proteiinimäärät eivät myöhemmin muutu amyloidiplakkeiksi, koska proteiinin liukoista versiota tarvitaan aivojen normaaliin toimintaan.

Laajemmassa mittakaavassa tutkijat uskovat, että samanlaista hypoteesia siitä, mikä aiheuttaa hermoston rappeutumista, voidaan soveltaa muihin sairauksiin, mukaan lukien Parkinsonin ja Creutzfeldt-Jakobin tautiin, ja myös näillä aloilla on käynnissä tutkimus.

Esimerkiksi Parkinsonin taudissa aivojen normaali liukoinen proteiini, nimeltään alfa-synukleiini, voi kovettua plakiksi, jota kutsutaan Lewyn kappaleiksi. Tutkijat uskovat, että Parkinsonin tauti ei johdu Lewyn kappaleiden kerääntymisestä aivoihin, vaan normaalin, liukoisen alfa-synukleiinin pitoisuuden laskusta.

"Ehdotamme, että kaikissa rappeutumissairauksissa normaalien proteiinien menetys voi olla tärkeämpää kuin epänormaalien proteiinien mitattavissa oleva osuus", Espay sanoi. "Nettovaikutus on proteiinien menetys, ei lisäys, kun aivot kutistuvat edelleen näiden sairauksien edetessä."

Espay sanoi, että hän visioi tulevaisuuden kahdella lähestymistavalla hermoston rappeutumissairauksien hoitoon: pelastuslääketiede ja tarkkuuslääketiede.

Pelastuslääketiede näyttää nykyiseltä työltä, jossa tutkitaan, johtaako tärkeiden proteiinien, kuten amyloidibeetan, lisääntyminen parempiin tuloksiin.

"Mielenkiintoista on, että lekanemabi, anti-amyloidilääke, jonka äskettäin on raportoitu olevan hyödyllinen, tekee jotain, mitä useimmat muut anti-amyloidihoidot eivät tee amyloidin vähentämisen lisäksi: se lisää liukoisen amyloidi-beetan tasoja", Espay sanoi.

Vaihtoehtoisesti tarkkuuslääketiede on sitä, että ymmärretään syvällisemmin, mikä aiheuttaa liukoisen amyloidi-beetan tason alenemisen, olipa kyseessä virus, toksiini, nanopartikkeli tai biologinen tai geneettinen prosessi. Jos perimmäinen syy korjataan, proteiinitasoja ei tarvitsisi lisätä, koska liukoiset, normaalit proteiinit eivät muuttuisi amyloidiplakkeiksi.

Espay sanoi, että tarkkuuslääketiede ottaisi huomioon sen tosiasian, ettei kahta samanlaista potilasta ole, mikä mahdollistaisi yksilöllisemmän hoidon. Tutkijat edistyvät tarkkuuslääketieteessä Cincinnati Cohort Biomarker Program -projektin kautta, jonka tavoitteena on jakaa hermostoa rappeuttavat sairaudet biologisten alatyyppien mukaan biomarkkereihin perustuvien hoitojen räätälöimiseksi niille, jotka todennäköisimmin hyötyvät.

"Cincinnati Cohort Biomarker Program on sitoutunut työskentelemään kohti ensimmäistä menestystä tarkkuuslääketieteen alalla tällä vuosikymmenellä", Espay sanoi. "Tunnistamalla Parkinsonin ja Alzheimerin taudin biologiset, tarttuvat ja toksiset alatyypit saamme erityisiä hoitoja, jotka voivat hidastaa sairastuneiden etenemistä."

Lähde:

Cincinnatin yliopisto

Viite:

Sturchio, A., et ai. (2022) Erittäin liukoinen amyloidi-β42 ennustaa normaalin kognition amyloidipositiivisilla yksilöillä, joilla on Alzheimerin tautia aiheuttavia mutaatioita. Alzheimerin taudin lehti. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.