Smanjenje specifičnih razina proteina povezano s Alzheimerovom bolešću, a ne stvaranjem amiloidnih naslaga

Smanjenje specifičnih razina proteina povezano s Alzheimerovom bolešću, a ne stvaranjem amiloidnih naslaga

Novo istraživanje sa Sveučilišta Cincinnati podupire hipotezu da je Alzheimerova bolest uzrokovana padom razine specifičnog proteina - suprotno prevladavajućoj teoriji koja je nedavno dovedena u pitanje.

Istraživači s UC-a predvođeni Albertom Espayem, dr. med., i Andreom Sturchiom, dr. med., objavili su istraživanje u suradnji s Institutom Karolinska u Švedskoj 4. listopada u Journal of Alzheimer's Disease.

Osporavanje prevladavajuće hipoteze

Istraživanje se fokusira na protein koji se zove amiloid-beta. Inače protein svoje funkcije u mozgu obavlja u topljivom, tj. u vodi topljivom obliku, no ponekad se stvrdne u nakupine koje nazivamo amiloidnim plakovima.

Konvencionalna mudrost u području istraživanja Alzheimerove bolesti više od 100 godina bila je da je Alzheimerova bolest uzrokovana stvaranjem amiloidnih naslaga u mozgu. Međutim, Espay i njegovi kolege pretpostavili su da su plakovi jednostavno rezultat pada razine topljivog beta-amiloida u mozgu. Te se razine smanjuju jer se normalni protein transformira u abnormalne amiloidne plakove pod biološkim, metaboličkim ili infektivnim stresom.

"Paradoks je da mnogi od nas razvijaju plakove u mozgu kako starimo, a opet tako malo nas s plakovima razvija demenciju", rekao je Espay, profesor neurologije na Medicinskom fakultetu UC, ravnatelj i predsjedatelj Obiteljskog centra James J. i Joan A. Gardner za Parkinsonovu bolest i poremećaje kretanja na Institutu za neuroznanost UC Gardner i UC Health liječnik. "Međutim, plakovi ostaju u središtu naše pozornosti kada se radi o razvoju biomarkera i terapijskih strategija."

Sturchio je primijetio da su mnoge istraživačke studije i klinička ispitivanja tijekom godina imala za cilj smanjiti amiloidne naslage u mozgu, a neke su smanjile plakove, ali do objave pozitivne studije koju su proveli Biogen i Eisai (lecanemab) 27. rujna, nijedno od njih nije uspjelo usporiti napredovanje Alzheimerove bolesti. Još važnije, u prilog njihovoj hipotezi, u nekim kliničkim ispitivanjima u kojima su razine topljivog beta-amiloida bile snižene, klinički ishodi pacijenata bili su lošiji.

Mislim da je ovo vjerojatno najbolji dokaz da smanjenje topljivog oblika proteina može biti toksično. Kada se to učini, pacijentima je sve gore.”

Andrea Sturchio, dr. med., glavni autor i suradnik u istraživanju na Medicinskom fakultetu UC

Rezultati istraživanja

Prethodno istraživanje tima otkrilo je da su, bez obzira na stvaranje plakova u mozgu, ljudi s visokim razinama topljivog amiloida beta bili kognitivno normalni, dok su ljudi s niskim razinama proteina vjerojatnije patili od kognitivnog oštećenja.

U trenutnoj studiji, tim je analizirao razine amiloida beta u podskupini pacijenata s mutacijama koje predviđaju prekomjernu ekspresiju amiloidnih plakova u mozgu, za koje se smatra da povećavaju vjerojatnost razvoja Alzheimerove bolesti.

"Jedna od najjačih potpora hipotezi o toksičnosti amiloida temeljila se na ovim mutacijama", rekao je Sturchio. "Proučavali smo ovu populaciju jer pruža najvažnije podatke."

Čak i kod ove skupine pacijenata, za koje se smatra da imaju najveći rizik od Alzheimerove bolesti, istraživači su pronašli slične rezultate kao i studija opće populacije.

"Otkrili smo da ljudi koji već imaju nakupine plaka u mozgu i sposobni su proizvesti visoke razine topljivog beta-amiloida imaju manji rizik od razvoja demencije tijekom trogodišnjeg razdoblja", rekao je Espay.

Istraživanje je pokazalo da s osnovnim razinama topljivog beta-amiloida u mozgu iznad 270 pikograma po mililitru, ljudi mogu ostati kognitivno normalni, bez obzira na količinu amiloidnih naslaga u mozgu.

"Ako se distancirate od predrasuda koje smo predugo stvarali, previše je logično da neurodegenerativni proces uzrokuje nešto što gubimo, amiloid beta, a ne nešto što dobivamo, naime amiloidne naslage", rekao je Espay. “Degeneracija je proces gubitka, a ono što gubimo ispada mnogo važnije.”

Sljedeći koraci

Sturchio je rekao da istraživanje ide naprijed kako bi se ispitalo je li povećanje razine topljivog amiloida beta u mozgu korisna terapija za pacijente s Alzheimerovom bolešću.

Epay je rekao da je važno osigurati da se povećane količine proteina unesenih u mozak kasnije ne pretvore u amiloidne plakove jer je topljiva verzija proteina potrebna za normalnu funkciju u mozgu.

U širem smislu, istraživači vjeruju da se slična hipoteza o tome što uzrokuje neurodegeneraciju može primijeniti na druge bolesti, uključujući Parkinsonovu i Creutzfeldt-Jakobovu bolest, a istraživanja su u tijeku iu tim područjima.

Na primjer, kod Parkinsonove bolesti, normalni topljivi protein u mozgu nazvan alfa-sinuklein može se stvrdnuti u plak koji se naziva Lewyjeva tjelešca. Istraživači vjeruju da Parkinsonova bolest nije uzrokovana nakupljanjem Lewyjevih tjelešaca u mozgu, već smanjenjem normalnih, topljivih razina alfa-sinukleina.

"Smatramo da bi u svim degenerativnim bolestima gubitak normalnih proteina mogao biti važniji od mjerljivog udjela abnormalnih proteina", rekao je Espay. "Končni učinak je gubitak, a ne dobitak, proteina jer se mozak nastavlja smanjivati ​​kako ove bolesti napreduju."

Epay je rekao da predviđa budućnost s dva pristupa liječenju neurodegenerativnih bolesti: medicina spašavanja i precizna medicina.

Medicina spašavanja izgleda kao trenutni rad na ispitivanju dovodi li povećanje razine važnih proteina poput amiloida beta do boljih ishoda.

"Zanimljivo, lekanemab, lijek protiv amiloida za koji je nedavno objavljeno da je koristan, čini nešto što većina drugih tretmana protiv amiloida ne čini, osim smanjenja amiloida: povećava razine topljivog amiloida beta", rekao je Espay.

Alternativno, precizna medicina je o dubljem razumijevanju onoga što uopće uzrokuje pad razine topljivog amiloida beta, bilo da je to virus, toksin, nanočestica ili biološki ili genetski proces. Ako se riješi glavni uzrok, razine proteina ne bi trebalo povećavati jer ne bi bilo pretvorbe topivih, normalnih proteina u amiloidne plakove.

Espay je rekao da će precizna medicina uzeti u obzir činjenicu da ne postoje dva ista pacijenta, što će omogućiti personaliziranije tretmane. Istraživači napreduju u preciznoj medicini kroz Cincinnati Cohort Biomarker Program, projekt koji ima za cilj podijeliti neurodegenerativne bolesti po biološkim podtipovima kako bi se terapije temeljene na biomarkerima prilagodile onima od kojih će najvjerojatnije imati koristi.

"Cincinnati Cohort Biomarker Program predan je radu prema prvom uspjehu u preciznoj medicini ovog desetljeća", rekao je Espay. "Identificirajući biološke, zarazne i toksične podtipove Parkinsonove i Alzheimerove bolesti, imat ćemo specifične tretmane koji mogu usporiti napredovanje oboljelih."

Izvor:

Sveučilište u Cincinnatiju

Referenca:

Sturchio, A. i sur. (2022) Visoko topljivi amiloid-β42 predviđa normalnu kogniciju kod amiloidno pozitivnih osoba s mutacijama koje uzrokuju Alzheimerovu bolest. Časopis za Alzheimerovu bolest. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.