Az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó specifikus fehérjeszintek csökkenése, nem pedig amiloid plakkok képződése

Az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó specifikus fehérjeszintek csökkenése, nem pedig amiloid plakkok képződése

A Cincinnati Egyetem új kutatása alátámasztja azt a hipotézist, hogy az Alzheimer-kórt egy bizonyos fehérje szintjének csökkenése okozza – ellentétben a mostanában megkérdőjelezett uralkodó elmélettel.

Alberto Espay, MD és Andrea Sturchio, MD vezette UC kutatók a svéd Karolinska Intézettel együttműködve október 4-én publikálták a kutatást a Journal of Alzheimer's Disease című folyóiratban.

Az uralkodó hipotézis megkérdőjelezése

A kutatás az amiloid-béta nevű fehérjére összpontosít. Normális esetben a fehérje oldható, azaz vízben oldódó formában látja el funkcióit az agyban, de néha csomókká, úgynevezett amiloid plakkokká keményedik.

Az Alzheimer-kór kutatásának területén több mint 100 éve bevett bölcsesség az, hogy az Alzheimer-kórt az agyban lévő amiloid plakkok képződése okozza. Espay és munkatársai azonban azt feltételezték, hogy a plakkok egyszerűen az agyban lévő oldható béta-amiloid szintjének csökkenése következményei. Ezek a szintek csökkennek, mivel a normál fehérje abnormális amiloid plakkokká alakul biológiai, metabolikus vagy fertőző stressz hatására.

„A paradoxon az, hogy az életkor előrehaladtával nagyon sokunkban képződnek plakkok az agyunkban, és mégis olyan kevesen szenvednek plakkokat, akiknél kialakul a demencia” – mondta Espay, az UC College of Medicine neurológus professzora, a James J. és Joan A. Gardner Családi Központ Parkinson-kórral és mozgásszervi intézetének igazgatója és elismert elnöke. orvos. "A plakkok azonban továbbra is a figyelmünk középpontjában állnak, amikor biomarkerek és terápiás stratégiák fejlesztéséről van szó."

Sturchio megjegyezte, hogy az évek során számos kutatási és klinikai vizsgálat célja az volt, hogy csökkentsék az amiloid plakkok számát az agyban, és néhányan csökkentették a plakkokat, de a Biogen és Eisai (lecanemab) szeptember 27-i pozitív vizsgálatának bejelentéséig egyikük sem tudta lassítani az Alzheimer-kór progresszióját. Ennél is fontosabb, hogy hipotézisük alátámasztására néhány klinikai vizsgálatban, amelyekben az oldható béta-amiloid szintjét csökkentették, a betegek klinikai kimenetele rosszabb volt.

Szerintem ez a legjobb bizonyíték arra, hogy a fehérje oldható formájának csökkentése mérgező lehet. Amikor ez megtörténik, a betegek rosszabbodnak."

Andrea Sturchio, MD, vezető szerző és kutatási oktató az UC College of Medicine-ben

Kutatási eredmények

A csapat korábbi kutatásai azt találták, hogy az agyban lévő plakkképződéstől függetlenül a magas oldható béta-amiloidszinttel rendelkező emberek kognitív szempontból normálisak voltak, míg az alacsony fehérjeszinttel rendelkezők nagyobb valószínűséggel szenvedtek kognitív károsodástól.

A jelenlegi tanulmányban a csapat az amiloid béta-szinteket elemezte olyan betegek egy részében, akiknek mutációi az amiloid plakkok túlzott expresszióját jelzik előre az agyban, amiről úgy gondolják, hogy növeli az Alzheimer-kór kialakulásának valószínűségét.

"Az amiloid toxicitási hipotézis egyik legerősebb alátámasztása ezeken a mutációkon alapult" - mondta Sturchio. "Megvizsgáltuk ezt a populációt, mert ez szolgáltatja a legfontosabb adatokat."

A kutatók még ebben a betegcsoportban is hasonló eredményeket találtak, mint az általános populáción végzett vizsgálat során.

"Azt találtuk, hogy azoknál az embereknél, akiknek már van plakk felhalmozódása az agyukban, és képesek nagy mennyiségű oldható béta-amiloidot termelni, kisebb a demencia kialakulásának kockázata három év alatt" - mondta Espay.

A kutatás megállapította, hogy ha az agyban az oldható béta-amiloid kiindulási szintje meghaladja a 270 pikogramm/ml-t, akkor az emberek kognitív szempontból normálisak maradhatnak, függetlenül attól, hogy mennyi amiloid plakk található az agyukban.

"Ha túl sokáig elhatárolódik az általunk teremtett előítéletektől, akkor túl logikus, hogy a neurodegeneratív folyamatot valami elveszítjük, a béta amiloid, nem pedig valami, amit nyerünk, nevezetesen az amiloid plakkok" - mondta Espay. "A degeneráció a veszteség folyamata, és az, amit elveszítünk, sokkal fontosabb."

Következő lépések

Sturchio elmondta, hogy a kutatás előrehaladt annak megvizsgálására, hogy az agyban az oldható béta-amiloid szintjének növelése előnyös terápia-e az Alzheimer-kórban szenvedő betegek számára.

Espay szerint fontos annak biztosítása, hogy az agyba juttatott megnövekedett mennyiségű fehérje később ne alakuljon át amiloid plakkokká, mivel a fehérje oldható változata szükséges az agy normál működéséhez.

Nagyobb léptékben a kutatók úgy vélik, hogy egy hasonló hipotézis arról, hogy mi okozza a neurodegenerációt, alkalmazható más betegségekre, köztük a Parkinson-kórra és a Creutzfeldt-Jakob-kórra is, miközben ezeken a területeken is folynak a kutatások.

Például Parkinson-kórban az agyban az alfa-synuclein nevű normális oldható fehérje Lewy-testek nevű plakkká keményedhet meg. A kutatók úgy vélik, hogy a Parkinson-kórt nem a Lewy-testek agyban történő felhalmozódása okozza, hanem a normális, oldható alfa-szinucleinszint csökkenése.

"Azt javasoljuk, hogy minden degeneratív betegségben a normál fehérjék elvesztése fontosabb lehet, mint a kóros fehérjék mérhető aránya" - mondta Espay. "A nettó hatás a fehérjék elvesztése, nem pedig gyarapodása, mivel az agy a betegségek előrehaladtával tovább zsugorodik."

Espay elmondta, hogy a neurodegeneratív betegségek kezelésének két megközelítésével képzeli el a jövőt: a mentőgyógyászat és a precíziós orvoslás.

A mentőgyógyászat úgy néz ki, mint a jelenlegi munka, amely azt vizsgálja, hogy a fontos fehérjék, például az amiloid béta szintjének növekedése jobb eredményekhez vezet-e.

"Érdekes módon a lekanemab, az amiloidellenes gyógyszer, amelyről a közelmúltban jótékony hatásúnak számoltak be, olyasvalamit tesz, amit a legtöbb más amiloidellenes kezelés nem, az amiloid csökkentésén túl: növeli az oldható béta amiloid szintjét" - mondta Espay.

Alternatív megoldásként a precíziós orvoslás célja annak mélyebb megértése, hogy mi okozza az oldható béta-amiloid szintjének csökkenését, legyen az vírus, toxin, nanorészecske, vagy biológiai vagy genetikai folyamat. Ha a kiváltó okot kezelik, a fehérjeszintet nem kell növelni, mert az oldható, normál fehérjék nem alakulnak át amiloid plakkokká.

Espay szerint a precíziós orvoslás figyelembe veszi azt a tényt, hogy nincs két egyforma beteg, így személyre szabottabb kezelést tesz lehetővé. A kutatók a precíziós gyógyászatban haladnak előre a Cincinnati Cohort Biomarker Programon keresztül, amely projekt célja a neurodegeneratív betegségek biológiai altípusok szerinti felosztása, hogy a biomarker-alapú terápiákat azokhoz igazítsák, amelyek a leginkább előnyösek.

"A Cincinnati Cohort Biomarker Program elkötelezett amellett, hogy a precíziós gyógyászatban ebben az évtizedben az első sikert elérje" - mondta Espay. "A Parkinson-kór és az Alzheimer-kór biológiai, fertőző és toxikus altípusainak azonosításával olyan speciális kezeléseket kapunk, amelyek lassíthatják az érintettek progresszióját."

Forrás:

Cincinnati Egyetem

Referencia:

Sturchio, A. és mtsai. (2022) A jól oldódó amiloid-β42 normális kogníciót jósol az Alzheimer-kórt okozó mutációkkal rendelkező amiloid-pozitív egyénekben. Journal of Alzheimer's Disease. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.