Diminuzione dei livelli proteici specifici associati alla malattia di Alzheimer, non alla formazione di placche amiloidi

Diminuzione dei livelli proteici specifici associati alla malattia di Alzheimer, non alla formazione di placche amiloidi

Una nuova ricerca dell'Università di Cincinnati sostiene l'ipotesi che la malattia di Alzheimer sia causata da un calo dei livelli di una proteina specifica, contrariamente a una teoria prevalente che è stata recentemente messa in discussione.

I ricercatori dell'UC guidati da Alberto Espay, MD, e Andrea Sturchio, MD, hanno pubblicato la ricerca in collaborazione con il Karolinska Institute in Svezia il 4 ottobre sul Journal of Alzheimer's Disease.

Sfidare l’ipotesi prevalente

La ricerca si concentra su una proteina chiamata beta-amiloide. Normalmente la proteina svolge le sue funzioni nel cervello in forma solubile, cioè idrosolubile, ma a volte si indurisce in grumi chiamati placche amiloidi.

Da oltre 100 anni, nel campo della ricerca sull'Alzheimer si ritiene comunemente che l'Alzheimer sia causato dalla formazione di placche amiloidi nel cervello. Tuttavia, Espay e i suoi colleghi hanno ipotizzato che le placche fossero semplicemente il risultato di un calo del livello di beta-amiloide solubile nel cervello. Questi livelli diminuiscono perché la proteina normale si trasforma in placche amiloidi anormali sotto stress biologico, metabolico o infettivo.

"Il paradosso è che molti di noi sviluppano placche nel cervello man mano che invecchiano, eppure così pochi di noi con placche sviluppano demenza", ha detto Espay, professore di neurologia presso l'UC College of Medicine, direttore e presidente del James J. e Joan A. Gardner Family Center per la malattia di Parkinson e i disturbi del movimento presso l'UC Gardner Neuroscience Institute e medico della UC Health. “Tuttavia, le placche rimangono al centro della nostra attenzione quando si tratta di sviluppare biomarcatori e strategie terapeutiche”.

Sturchio ha osservato che molti studi di ricerca e sperimentazioni cliniche nel corso degli anni hanno mirato a ridurre le placche amiloidi nel cervello, e alcuni hanno ridotto le placche, ma fino all'annuncio di uno studio positivo da parte di Biogen ed Eisai (lecanemab) il 27 settembre, nessuno di loro era stato in grado di rallentare la progressione della malattia di Alzheimer. Ancora più importante, a sostegno della loro ipotesi, in alcuni studi clinici in cui i livelli di beta-amiloide solubile erano abbassati, i risultati clinici dei pazienti erano peggiori.

Penso che questa sia probabilmente la prova migliore del fatto che ridurre la forma solubile della proteina può essere tossico. Fatto ciò, i pazienti peggiorano”.

Andrea Sturchio, MD, autore principale e docente di ricerca associato presso l'UC College of Medicine

Risultati della ricerca

Precedenti ricerche del team avevano scoperto che, indipendentemente dalla formazione di placche nel cervello, le persone con alti livelli di beta amiloide solubile erano cognitivamente normali, mentre le persone con bassi livelli di proteina avevano maggiori probabilità di soffrire di deterioramento cognitivo.

Nel presente studio, il team ha analizzato i livelli di beta amiloide in un sottogruppo di pazienti con mutazioni che predicono la sovraespressione delle placche amiloidi nel cervello, che si ritiene aumenti la probabilità di sviluppare la malattia di Alzheimer.

"Uno dei supporti più forti per l'ipotesi della tossicità dell'amiloide era basato su queste mutazioni", ha detto Sturchio. “Abbiamo studiato questa popolazione perché fornisce i dati più importanti”.

Anche in questo gruppo di pazienti, ritenuto a più alto rischio di malattia di Alzheimer, i ricercatori hanno trovato risultati simili allo studio sulla popolazione generale.

"Abbiamo scoperto che le persone che hanno già un accumulo di placche nel cervello e sono in grado di produrre alti livelli di beta-amiloide solubile hanno un rischio inferiore di sviluppare demenza in un periodo di tre anni", ha detto Espay.

La ricerca ha scoperto che con livelli basali di beta-amiloide solubile nel cervello superiori a 270 picogrammi per millilitro, le persone possono rimanere cognitivamente normali, indipendentemente dalla quantità di placche amiloidi nel cervello.

"Se si prendono le distanze dai pregiudizi che abbiamo creato per troppo tempo, è fin troppo logico che un processo neurodegenerativo sia causato da qualcosa che perdiamo, l'amiloide-beta, piuttosto che da qualcosa che otteniamo, vale a dire le placche amiloidi", ha detto Espay. “La degenerazione è un processo di perdita e ciò che perdiamo risulta essere molto più importante”.

Passaggi successivi

Sturchio ha affermato che la ricerca sta andando avanti per esaminare se l'aumento dei livelli di beta amiloide solubile nel cervello sia una terapia benefica per i pazienti con malattia di Alzheimer.

Secondo Espay è importante garantire che le maggiori quantità di proteine ​​introdotte nel cervello non si trasformino successivamente in placche amiloidi perché la versione solubile della proteina è necessaria per il normale funzionamento del cervello.

Su scala più ampia, i ricercatori ritengono che un'ipotesi simile sulle cause della neurodegenerazione possa essere applicata ad altre malattie, tra cui il morbo di Parkinson e la malattia di Creutzfeldt-Jakob, con ricerche in corso anche in queste aree.

Ad esempio, nel morbo di Parkinson, una normale proteina solubile nel cervello chiamata alfa-sinucleina può indurirsi in una placca chiamata corpi di Lewy. I ricercatori ritengono che il morbo di Parkinson non sia causato dall'accumulo di corpi di Lewy nel cervello, ma piuttosto da un calo dei livelli normali di alfa-sinucleina solubile.

"Suggeriamo che in tutte le malattie degenerative, la perdita di proteine ​​normali può essere più importante della proporzione misurabile di proteine ​​anormali", ha detto Espay. “L’effetto netto è una perdita, non un aumento, di proteine ​​poiché il cervello continua a ridursi con il progredire di queste malattie”.

Espay ha affermato di immaginare un futuro con due approcci al trattamento delle malattie neurodegenerative: medicina di salvataggio e medicina di precisione.

La medicina di salvataggio sembra essere il lavoro attuale che esamina se l’aumento dei livelli di proteine ​​importanti come l’amiloide-beta porta a risultati migliori.

"È interessante notare che il lecanemab, il farmaco anti-amiloide recentemente segnalato per i suoi benefici, fa qualcosa che la maggior parte degli altri trattamenti anti-amiloide non fa, oltre a ridurre l'amiloide: aumenta i livelli di beta amiloide solubile", ha detto Espay.

In alternativa, la medicina di precisione consiste nel comprendere più a fondo ciò che causa in primo luogo la caduta dei livelli di beta-amiloide solubile, che si tratti di un virus, di una tossina, di una nanoparticella o di un processo biologico o genetico. Se si affrontasse la causa principale, non sarebbe necessario aumentare i livelli proteici perché non vi sarebbe alcuna conversione delle proteine ​​normali e solubili in placche amiloidi.

Espay ha affermato che la medicina di precisione terrà conto del fatto che non esistono due pazienti uguali, consentendo trattamenti più personalizzati. I ricercatori stanno facendo progressi nella medicina di precisione attraverso il Cincinnati Cohort Biomarker Program, un progetto che mira a dividere le malattie neurodegenerative in sottotipi biologici per adattare le terapie basate sui biomarcatori a coloro che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio.

"Il Cincinnati Cohort Biomarker Program è impegnato a lavorare verso il primo successo nella medicina di precisione in questo decennio", ha affermato Espay. “Identificando i sottotipi biologici, infettivi e tossici del Parkinson e dell’Alzheimer, avremo trattamenti specifici che possono rallentare la progressione delle persone colpite”.

Fonte:

Università di Cincinnati

Riferimento:

Sturchio, A., et al. (2022) L'amiloide-β42 altamente solubile predice la normale capacità cognitiva negli individui positivi all'amiloide con mutazioni che causano l'Alzheimer. Giornale della malattia di Alzheimer. doi.org/10.3233/JAD-220808.

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