Su Alzheimerio liga susijęs specifinių baltymų kiekio sumažėjimas, o ne amiloidinių plokštelių susidarymas

Su Alzheimerio liga susijęs specifinių baltymų kiekio sumažėjimas, o ne amiloidinių plokštelių susidarymas

Nauji Sinsinačio universiteto tyrimai patvirtina hipotezę, kad Alzheimerio ligą sukelia sumažėjęs konkretaus baltymo kiekis – priešingai vyraujančiai teorijai, kuri neseniai buvo abejojama.

UC mokslininkai, vadovaujami Alberto Espay, MD, ir Andrea Sturchio, MD, bendradarbiaudami su Karolinska institutu Švedijoje paskelbė tyrimą spalio 4 d. Alzheimerio ligos žurnale.

Mesti iššūkį vyraujančiai hipotezei

Tyrime pagrindinis dėmesys skiriamas baltymui, vadinamam amiloidu-beta. Paprastai baltymas savo funkcijas smegenyse atlieka tirpioje, t.y. vandenyje tirpioje formoje, tačiau kartais sukietėja į gumulėlius, vadinamus amiloidinėmis plokštelėmis.

Įprasta išmintis Alzheimerio ligos tyrimų srityje daugiau nei 100 metų buvo ta, kad Alzheimerio ligą sukelia amiloidinių plokštelių susidarymas smegenyse. Tačiau Espay ir jo kolegos iškėlė hipotezę, kad plokštelės tiesiog atsirado dėl tirpaus beta amiloido kiekio sumažėjimo smegenyse. Šie kiekiai mažėja, nes esant biologiniam, metaboliniam ar infekciniam stresui normalus baltymas virsta nenormaliomis amiloidinėmis plokštelėmis.

„Paradoksas yra tai, kad tiek daug iš mūsų senstant smegenyse susidaro apnašų, tačiau tik nedaugelis iš mūsų, turinčių apnašas, suserga demencija“, – sakė Espay, UC Medicinos koledžo neurologijos profesorius, James J. ir Joan A. Gardnerių šeimos centro, skirto Parkinsono ligos ir judesių instituto UC Sveikatos ligų ir judesių institutui, direktorius ir vadovas. gydytojas. "Tačiau plokštelės išlieka mūsų dėmesio centre, kai reikia kurti biologinius žymenis ir gydymo strategijas."

Sturchio pažymėjo, kad daugelio tyrimų ir klinikinių tyrimų metu buvo siekiama sumažinti amiloidines plokšteles smegenyse, o kai kurie sumažino apnašas, tačiau iki rugsėjo 27 d., kai Biogen ir Eisai (lekanemabas) nepaskelbė teigiamo tyrimo, nė vienas iš jų nesugebėjo sulėtinti Alzheimerio ligos progresavimo. Dar svarbiau, kad, patvirtinant jų hipotezę, kai kuriuose klinikiniuose tyrimuose, kurių metu buvo sumažintas tirpaus beta amiloido kiekis, pacientų klinikiniai rezultatai buvo prastesni.

Manau, kad tai turbūt geriausias įrodymas, kad tirpios baltymo formos sumažinimas gali būti toksiškas. Kai tai daroma, pacientų būklė pablogėja.

Andrea Sturchio, medicinos mokslų daktarė, vadovaujanti autorė ir asocijuotoji mokslinė dėstytoja UC medicinos koledže

Tyrimo rezultatai

Ankstesni komandos tyrimai parodė, kad, nepaisant apnašų susidarymo smegenyse, žmonės, turintys didelį tirpaus amiloido beta kiekį, buvo kognityviai normalūs, o žmonės, kurių baltymų kiekis buvo mažas, dažniau kenčia nuo pažinimo sutrikimų.

Dabartiniame tyrime komanda išanalizavo amiloido beta lygį pacientų, turinčių mutacijų, kurios numato per didelę amiloidinių plokštelių ekspresiją smegenyse, pogrupyje, o tai, kaip manoma, padidina Alzheimerio ligos išsivystymo tikimybę.

„Viena iš stipriausių amiloido toksiškumo hipotezės pagrindų buvo pagrįsta šiomis mutacijomis“, - sakė Sturchio. "Mes ištyrėme šią populiaciją, nes ji pateikia svarbiausius duomenis."

Net ir šioje pacientų grupėje, kuriai, kaip manoma, gresia didžiausia Alzheimerio ligos rizika, mokslininkai nustatė panašius rezultatus, kaip ir tiriant bendrą populiaciją.

„Mes nustatėme, kad žmonėms, kurių smegenyse jau yra susikaupusių apnašų ir kurie gali gaminti daug tirpaus beta amiloido, yra mažesnė rizika susirgti demencija per trejus metus“, – sakė Espay.

Tyrimas parodė, kad pradinis tirpaus beta amiloido kiekis smegenyse viršija 270 pikogramų viename mililitre, žmonės gali išlikti kognityviai normalūs, nepaisant amiloido plokštelių kiekio jų smegenyse.

„Jei per ilgai atsiribojate nuo išankstinių nusistatymų, kuriuos sukūrėme, pernelyg logiška, kad neurodegeneracinį procesą sukelia kažkas, ką prarandame, o ne dėl to, ką mes gauname, ty amiloido plokštelės“, – sakė Espay. „Degeneracija yra praradimo procesas, o tai, ką prarandame, yra daug svarbiau.

Kiti žingsniai

Sturchio teigė, kad moksliniai tyrimai tęsiasi siekiant ištirti, ar didėjantis tirpaus amiloido beta kiekis smegenyse yra naudingas gydymas pacientams, sergantiems Alzheimerio liga.

Espay teigė, kad svarbu užtikrinti, kad padidėjęs baltymų kiekis, patekęs į smegenis, vėliau nepavirstų amiloidinėmis plokštelėmis, nes normaliai smegenų funkcijai reikalinga tirpi baltymo versija.

Didesniu mastu mokslininkai mano, kad panaši hipotezė apie tai, kas sukelia neurodegeneraciją, gali būti taikoma ir kitoms ligoms, įskaitant Parkinsono ir Creutzfeldt-Jakob ligas, ir šiose srityse atliekami tyrimai.

Pavyzdžiui, sergant Parkinsono liga, normalus tirpus baltymas smegenyse, vadinamas alfa-sinukleinu, gali sukietėti į plokštelę, vadinamą Lewy kūnais. Tyrėjai mano, kad Parkinsono liga sukelia ne Lewy kūnų kaupimasis smegenyse, o normalaus, tirpaus alfa-sinukleino kiekio sumažėjimas.

„Mes manome, kad sergant visomis degeneracinėmis ligomis normalių baltymų praradimas gali būti svarbesnis nei išmatuojama nenormalių baltymų dalis“, - sakė Espay. "Grynasis poveikis yra baltymų praradimas, o ne padidėjimas, nes smegenys ir toliau mažėja progresuojant šioms ligoms."

Espay teigė, kad ateitį įsivaizduoja dviem būdais gydyti neurodegeneracines ligas: gelbėjimo mediciną ir tiksliąją mediciną.

Gelbėjimo medicina atrodo kaip dabartinis darbas, kuriame tiriama, ar didėjantis svarbių baltymų, pvz., amiloido beta, kiekis duoda geresnių rezultatų.

„Įdomu tai, kad lekanemabas, vaistas nuo amiloido, apie kurį neseniai pranešta, kad jis yra naudingas, daro tai, ko dauguma kitų anti-amiloidinių gydymo būdų nedaro, be amiloido mažinimo: jis padidina tirpaus amiloido beta kiekį“, - sakė Espay.

Arba tiksli medicina yra skirta gilesniam supratimui, dėl ko pirmiausia sumažėja tirpaus amiloido beta lygis, nesvarbu, ar tai virusas, toksinas, nanodalelės, ar biologinis ar genetinis procesas. Jei bus pašalinta pagrindinė priežastis, baltymų kiekio didinti nereikėtų, nes tirpūs normalūs baltymai nevirstų į amiloidines plokšteles.

Espay teigė, kad tikslioji medicina atsižvelgs į tai, kad nėra dviejų vienodų pacientų, todėl gydymas bus labiau individualizuotas. Tyrėjai daro pažangą tikslios medicinos srityje per Cincinnati Cohort Biomarker Programą – projektą, kurio tikslas – suskirstyti neurodegeneracines ligas pagal biologinius potipius, kad biomarkeriu pagrįsta terapija būtų pritaikyta tiems, kurie greičiausiai gaus naudos.

„Sinsinačio kohortos biomarkerių programa yra įsipareigojusi siekti pirmosios sėkmės tiksliosios medicinos srityje šį dešimtmetį“, – sakė Espay. „Nustatydami biologinius, infekcinius ir toksiškus Parkinsono ir Alzheimerio potipius, turėsime specifinį gydymą, kuris gali sulėtinti sergančiųjų progresavimą.

Šaltinis:

Sinsinačio universitetas

Nuoroda:

Sturchio, A. ir kt. (2022) Labai tirpus amiloidas-β42 numato normalų amiloido teigiamų asmenų, turinčių Alzheimerio ligą sukeliančių mutacijų, pažinimą. Alzheimerio ligos žurnalas. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.