Īpašu olbaltumvielu līmeņa pazemināšanās, kas saistīta ar Alcheimera slimību, nevis amiloīda plāksnīšu veidošanās

Īpašu olbaltumvielu līmeņa pazemināšanās, kas saistīta ar Alcheimera slimību, nevis amiloīda plāksnīšu veidošanās

Jauns Sinsinati universitātes pētījums apstiprina hipotēzi, ka Alcheimera slimību izraisa noteikta proteīna līmeņa pazemināšanās - pretēji dominējošajai teorijai, kas nesen tika apšaubīta.

UC pētnieki, kuru vadīja Alberto Espay, MD, un Andrea Sturchio, MD, publicēja pētījumu sadarbībā ar Karolinskas institūtu Zviedrijā 4. oktobrī Alcheimera slimības žurnālā.

Apstrīdot dominējošo hipotēzi

Pētījumā galvenā uzmanība tiek pievērsta proteīnam, ko sauc par amiloīdu-beta. Parasti olbaltumvielas smadzenēs pilda savas funkcijas šķīstošā, t.i., ūdenī šķīstošā formā, bet dažreiz tas sacietē, veidojot ķekarus, ko sauc par amiloīda plāksnēm.

Tradicionālā gudrība Alcheimera pētījumos vairāk nekā 100 gadus ir bijusi tāda, ka Alcheimera slimību izraisa amiloīda plāksnīšu veidošanās smadzenēs. Tomēr Espay un viņa kolēģi izvirzīja hipotēzi, ka plāksnes ir vienkārši šķīstošā beta-amiloīda līmeņa samazināšanās smadzenēs rezultāts. Šie līmeņi samazinās, jo normālais proteīns bioloģiskā, vielmaiņas vai infekcijas stresa apstākļos pārvēršas par neparastām amiloīda plāksnēm.

"Paradokss ir tāds, ka tik daudziem no mums, novecojot, smadzenēs veidojas aplikumi, un tomēr tik dažiem no mums, kuriem ir plāksnes, attīstās demence," sacīja Espejs, UC Medicīnas koledžas neiroloģijas profesors, Džeimsa Dž. un Džoanas A. Gārdneru Ģimenes centra Parkinsona slimības un kustību institūta UC Gardneru slimību un kustību institūta direktors un vadītājs. ārsts. "Tomēr plāksnes joprojām ir mūsu uzmanības centrā, kad runa ir par biomarķieru un terapeitisko stratēģiju izstrādi."

Sturchio atzīmēja, ka daudzu pētījumu un klīnisko pētījumu mērķis gadu gaitā ir bijis vērsts uz amiloīda plāksnīšu samazināšanu smadzenēs, un daži ir samazinājuši plāksnes, taču līdz brīdim, kad 27. septembrī tika paziņots par pozitīvu pētījumu, ko veica Biogen un Eisai (lecanemab), neviens no tiem nebija spējis palēnināt Alcheimera slimības progresēšanu. Vēl svarīgāk ir tas, ka, lai pamatotu viņu hipotēzi, dažos klīniskajos pētījumos, kuros tika pazemināts šķīstošā beta-amiloīda līmenis, pacientu klīniskie rezultāti bija sliktāki.

Es domāju, ka tas, iespējams, ir labākais pierādījums tam, ka proteīna šķīstošās formas samazināšana var būt toksiska. Kad tas ir izdarīts, pacientiem kļūst sliktāk."

Andrea Sturchio, MD, vadošais autors un asociētais pētnieks UC Medicīnas koledžā

Pētījuma rezultāti

Iepriekšējie komandas pētījumi atklāja, ka neatkarīgi no aplikuma veidošanās smadzenēs cilvēki ar augstu šķīstošā beta amiloīda līmeni bija kognitīvi normāli, savukārt cilvēki ar zemu proteīna līmeni biežāk cieš no kognitīviem traucējumiem.

Pašreizējā pētījumā komanda analizēja amiloīda beta līmeni pacientu apakšgrupā ar mutācijām, kas paredz amiloido plāksnīšu pārmērīgu ekspresiju smadzenēs, kas, domājams, palielina Alcheimera slimības attīstības iespējamību.

"Viens no spēcīgākajiem amiloīda toksicitātes hipotēzes balstiem bija balstīts uz šīm mutācijām," sacīja Sturchio. "Mēs pētījām šo populāciju, jo tā sniedz vissvarīgākos datus."

Pat šajā pacientu grupā, kas tiek uzskatīta par vislielāko Alcheimera slimības risku, pētnieki atklāja līdzīgus rezultātus kā vispārējās populācijas pētījumā.

"Mēs atklājām, ka cilvēkiem, kuriem smadzenēs jau ir uzkrājies aplikums un kuri spēj ražot augstu šķīstošā beta-amiloīda līmeni, trīs gadu laikā ir mazāks demences attīstības risks," sacīja Espajs.

Pētījumā konstatēts, ka, ja šķīstošā beta-amiloīda sākotnējā līmeņa līmenis smadzenēs pārsniedz 270 pikogramus uz mililitru, cilvēki var palikt kognitīvi normāli neatkarīgi no amiloīda plāksnīšu daudzuma smadzenēs.

"Ja jūs pārāk ilgi distancējaties no aizspriedumiem, kurus esam radījuši, ir pārāk loģiski, ka neirodeģeneratīvo procesu izraisa kaut kas, ko mēs zaudējam, beta amiloīds, nevis kaut kas, ko mēs iegūstam, proti, amiloīda plāksnes," sacīja Espajs. "Deģenerācija ir zaudēšanas process, un tas, ko mēs zaudējam, izrādās daudz svarīgāks."

Nākamie soļi

Sturchio teica, ka pētījumi virzās uz priekšu, lai noskaidrotu, vai šķīstošā beta amiloīda līmeņa paaugstināšanās smadzenēs ir labvēlīga terapija pacientiem ar Alcheimera slimību.

Espay teica, ka ir svarīgi nodrošināt, lai palielinātais olbaltumvielu daudzums, kas ievadīts smadzenēs, pēc tam nepārvērstos par amiloīda plāksnēm, jo ​​​​proteīna šķīstošā versija bija nepieciešama normālai smadzeņu darbībai.

Plašākā mērogā pētnieki uzskata, ka līdzīgu hipotēzi par to, kas izraisa neirodeģenerāciju, var attiecināt uz citām slimībām, tostarp Parkinsona un Kreicfelda-Jakoba slimību, un arī šajās jomās tiek veikti pētījumi.

Piemēram, Parkinsona slimības gadījumā normāls šķīstošais proteīns smadzenēs, ko sauc par alfa-sinukleīnu, var sacietēt plāksnē, ko sauc par Lūija ķermeņiem. Pētnieki uzskata, ka Parkinsona slimību neizraisa Lūija ķermeņu uzkrāšanās smadzenēs, bet gan normāla, šķīstošā alfa-sinukleīna līmeņa pazemināšanās.

"Mēs ierosinām, ka visās deģeneratīvās slimībās normālu olbaltumvielu zudums var būt svarīgāks par izmērāmo patoloģisku olbaltumvielu daļu," sacīja Espay. "Neto efekts ir olbaltumvielu zudums, nevis pieaugums, jo smadzenes turpina sarukt, šīm slimībām progresējot."

Espay teica, ka viņš plāno nākotni ar divām pieejām neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanai: glābšanas medicīna un precīzā medicīna.

Glābšanas medicīna izskatās kā pašreizējais darbs, kurā tiek pārbaudīts, vai svarīgu olbaltumvielu, piemēram, amiloīda beta, līmeņa paaugstināšanās nodrošina labākus rezultātus.

"Interesanti, ka lekanemabs, anti-amiloīda zāles, par kurām nesen ziņots, ka tās ir labvēlīgas, papildus amiloīda samazināšanai nedara kaut ko tādu, ko nedara lielākā daļa citu anti-amiloīdu ārstēšanas līdzekļu: tas palielina šķīstošā beta amiloīda līmeni," sacīja Espajs.

Alternatīvi, precīzās medicīnas mērķis ir dziļāka izpratne par to, kas izraisa šķīstošā beta amiloīda līmeņa pazemināšanos, neatkarīgi no tā, vai tas ir vīruss, toksīns, nanodaļiņa vai bioloģisks vai ģenētisks process. Ja tiek novērsts galvenais iemesls, olbaltumvielu līmenis nav jāpalielina, jo šķīstošie, normālie proteīni nepārvērstos amiloīda plāksnēs.

Espay teica, ka precīzā medicīna ņems vērā faktu, ka nav divu vienādu pacientu, tādējādi nodrošinot personalizētāku ārstēšanu. Pētnieki progresē precīzās medicīnas jomā, izmantojot Sinsinati kohortas biomarķieru programmu, projektu, kura mērķis ir sadalīt neirodeģeneratīvās slimības pa bioloģiskajiem apakštipiem, lai pielāgotu uz biomarķieriem balstītas terapijas tiem, kas, visticamāk, gūs labumu.

"Sinsinati kohortas biomarķieru programma ir apņēmusies strādāt, lai šajā desmitgadē sasniegtu pirmos panākumus precīzās medicīnas jomā," sacīja Espajs. "Nosakot Parkinsona un Alcheimera slimības bioloģiskos, infekciozos un toksiskos apakštipus, mums būs īpašas ārstēšanas metodes, kas var palēnināt skarto progresēšanu."

Avots:

Sinsinati Universitāte

Atsauce:

Sturchio, A., et al. (2022) Ļoti šķīstošs amiloīds-β42 prognozē normālu izziņu amiloidpozitīviem indivīdiem ar Alcheimera slimību izraisošām mutācijām. Alcheimera slimības žurnāls. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.