Afname van specifieke eiwitniveaus geassocieerd met de ziekte van Alzheimer, niet de vorming van amyloïde plaques

Afname van specifieke eiwitniveaus geassocieerd met de ziekte van Alzheimer, niet de vorming van amyloïde plaques

Nieuw onderzoek van de Universiteit van Cincinnati ondersteunt de hypothese dat de ziekte van Alzheimer wordt veroorzaakt door een daling van de niveaus van een specifiek eiwit – in tegenstelling tot een heersende theorie die onlangs in twijfel is getrokken.

UC-onderzoekers onder leiding van Alberto Espay, MD, en Andrea Sturchio, MD, publiceerden het onderzoek in samenwerking met het Karolinska Instituut in Zweden op 4 oktober in de Journal of Alzheimer's Disease.

Het uitdagen van de heersende hypothese

Het onderzoek richt zich op een eiwit genaamd amyloïde-bèta. Normaal gesproken vervult het eiwit zijn functies in de hersenen in een oplosbare, d.w.z. in water oplosbare vorm, maar soms verhardt het in klonten die amyloïde plaques worden genoemd.

De conventionele wijsheid op het gebied van het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer is al meer dan 100 jaar dat de ziekte van Alzheimer wordt veroorzaakt door de vorming van amyloïde plaques in de hersenen. Espay en zijn collega's veronderstelden echter dat plaques eenvoudigweg het gevolg waren van een afname van het gehalte aan oplosbaar bèta-amyloïde in de hersenen. Deze niveaus nemen af ​​omdat het normale eiwit onder biologische, metabolische of infectieuze stress verandert in abnormale amyloïde plaques.

“De paradox is dat zovelen van ons plaques in onze hersenen ontwikkelen naarmate we ouder worden, en toch zo weinigen van ons met plaques dementie ontwikkelen”, zegt Espay, hoogleraar neurologie aan het UC College of Medicine, directeur en bijzonder voorzitter van het James J. en Joan A. Gardner Family Center for Parkinson’s Disease and Movement Disorders aan het UC Gardner Neuroscience Institute en UC Health-arts. “Plaques blijven echter de focus van onze aandacht als het gaat om het ontwikkelen van biomarkers en therapeutische strategieën.”

Sturchio merkte op dat veel onderzoeken en klinische onderzoeken door de jaren heen gericht zijn geweest op het verminderen van amyloïde plaques in de hersenen, en sommige hebben de plaques verminderd, maar tot de aankondiging van een positief onderzoek door Biogen en Eisai (lecanemab) op 27 september was geen van hen erin geslaagd de progressie van de ziekte van Alzheimer te vertragen. Wat nog belangrijker is, ter ondersteuning van hun hypothese, was dat in sommige klinische onderzoeken waarbij de niveaus van oplosbaar bèta-amyloïde werden verlaagd, de klinische resultaten van patiënten slechter waren.

Ik denk dat dit waarschijnlijk het beste bewijs is dat het verminderen van de oplosbare vorm van het eiwit giftig kan zijn. Als dat gebeurt, worden de patiënten slechter.”

Andrea Sturchio, MD, hoofdauteur en universitair hoofddocent aan het UC College of Medicine

Onderzoeksresultaten

Uit eerder onderzoek van het team bleek dat mensen met een hoog gehalte aan oplosbaar amyloïde bèta, ongeacht de vorming van plaques in de hersenen, cognitief normaal waren, terwijl mensen met een laag gehalte aan het eiwit meer kans hadden op cognitieve stoornissen.

In de huidige studie analyseerde het team de bètaniveaus van amyloïde bij een subgroep van patiënten met mutaties die overexpressie van amyloïde plaques in de hersenen voorspellen, waarvan wordt gedacht dat dit de kans op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer vergroot.

“Een van de sterkste argumenten voor de amyloïdtoxiciteitshypothese was gebaseerd op deze mutaties,” zei Sturchio. “We hebben deze populatie bestudeerd omdat deze de belangrijkste gegevens oplevert.”

Zelfs bij deze groep patiënten, waarvan men dacht dat ze het grootste risico liepen op de ziekte van Alzheimer, vonden de onderzoekers vergelijkbare resultaten als die uit het onderzoek onder de algemene bevolking.

“We ontdekten dat mensen die al plaque-opbouw in hun hersenen hebben en in staat zijn om hoge niveaus van oplosbaar bèta-amyloïde te produceren, een lager risico hebben om dementie te ontwikkelen over een periode van drie jaar,” zei Espay.

Uit het onderzoek bleek dat mensen met een basisniveau van oplosbaar bèta-amyloïde in de hersenen van meer dan 270 picogram per milliliter cognitief normaal kunnen blijven, ongeacht de hoeveelheid amyloïde plaques in hun hersenen.

“Als je afstand neemt van de vooroordelen die we te lang hebben gecreëerd, is het maar al te logisch dat een neurodegeneratief proces wordt veroorzaakt door iets dat we verliezen, amyloïde bèta, in plaats van door iets dat we winnen, namelijk amyloïde plaques”, aldus Espay. “Degeneratie is een proces van verlies, en wat we verliezen blijkt veel belangrijker.”

Volgende stappen

Sturchio zei dat het onderzoek vooruitgaat om te onderzoeken of het verhogen van de niveaus van oplosbaar amyloïde bèta in de hersenen een gunstige therapie is voor patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Espay zei dat het belangrijk was om ervoor te zorgen dat de grotere hoeveelheden eiwit die in de hersenen werden geïntroduceerd, vervolgens niet in amyloïde plaques veranderden, omdat de oplosbare versie van het eiwit nodig was voor de normale werking van de hersenen.

Op grotere schaal geloven onderzoekers dat een vergelijkbare hypothese over de oorzaak van neurodegeneratie kan worden toegepast op andere ziekten, waaronder de ziekte van Parkinson en Creutzfeldt-Jakob, terwijl er ook op deze gebieden onderzoek wordt gedaan.

Bij de ziekte van Parkinson kan bijvoorbeeld een normaal oplosbaar eiwit in de hersenen, alfa-synucleïne genaamd, verharden tot een plaque die Lewy bodies wordt genoemd. De onderzoekers geloven dat Parkinson niet wordt veroorzaakt door de ophoping van Lewy-lichaampjes in de hersenen, maar eerder door een afname van de normale, oplosbare alfa-synucleïnespiegels.

“Wij suggereren dat bij alle degeneratieve ziekten het verlies van normale eiwitten belangrijker kan zijn dan het meetbare aandeel abnormale eiwitten,” zei Espay. “Het netto-effect is een verlies, en geen winst, van eiwitten, omdat de hersenen blijven krimpen naarmate deze ziekten voortschrijden.”

Espay zei dat hij een toekomst voor ogen heeft met twee benaderingen voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten: reddingsgeneeskunde en precisiegeneeskunde.

Reddingsgeneeskunde lijkt op huidig ​​onderzoek dat onderzoekt of het verhogen van de niveaus van belangrijke eiwitten zoals amyloïde bèta tot betere resultaten leidt.

"Interessant is dat lecanemab, het anti-amyloïde medicijn waarvan onlangs is gemeld dat het gunstig is, iets doet wat de meeste andere anti-amyloïde behandelingen niet doen, naast het verminderen van amyloïde: het verhoogt de niveaus van oplosbaar amyloïde bèta," zei Espay.

Als alternatief gaat precisiegeneeskunde over een dieper inzicht in de oorzaken van de daling van het gehalte aan oplosbaar amyloïde bèta, of het nu een virus, een toxine, een nanodeeltje of een biologisch of genetisch proces is. Als de oorzaak wordt aangepakt, hoeven de eiwitniveaus niet te worden verhoogd, omdat er geen omzetting van oplosbare, normale eiwitten in amyloïde plaques zou plaatsvinden.

Espay zei dat precisiegeneeskunde rekening zou houden met het feit dat geen twee patiënten hetzelfde zijn, waardoor meer gepersonaliseerde behandelingen mogelijk zijn. Onderzoekers boeken vooruitgang op het gebied van precisiegeneeskunde via het Cincinnati Cohort Biomarker Program, een project dat tot doel heeft neurodegeneratieve ziekten in te delen in biologische subtypes om op biomarkers gebaseerde therapieën af te stemmen op degenen die er waarschijnlijk baat bij hebben.

“Het Cincinnati Cohort Biomarker Programma zet zich in om te werken aan het eerste succes in precisiegeneeskunde dit decennium”, aldus Espay. “Door biologische, infectieuze en toxische subtypes van de ziekte van Parkinson en Alzheimer te identificeren, zullen we specifieke behandelingen hebben die de progressie van de getroffenen kunnen vertragen.”

Bron:

Universiteit van Cincinnati

Referentie:

Sturchio, A., et al. (2022) Sterk oplosbaar amyloïde-β42 voorspelt normale cognitie bij amyloïde-positieve individuen met Alzheimer-veroorzakende mutaties. Tijdschrift voor de ziekte van Alzheimer. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.