Nedgang i spesifikke proteinnivåer assosiert med Alzheimers sykdom, ikke dannelsen av amyloidplakk

Nedgang i spesifikke proteinnivåer assosiert med Alzheimers sykdom, ikke dannelsen av amyloidplakk

Ny forskning fra University of Cincinnati støtter hypotesen om at Alzheimers sykdom er forårsaket av en nedgang i nivåer av et spesifikt protein – i motsetning til en rådende teori som nylig har blitt stilt spørsmål ved.

UC-forskere ledet av Alberto Espay, MD, og ​​Andrea Sturchio, MD, publiserte forskningen i samarbeid med Karolinska Institutet i Sverige 4. oktober i Journal of Alzheimer's Disease.

Utfordre den rådende hypotesen

Forskningen fokuserer på et protein kalt amyloid-beta. Normalt utfører proteinet sine funksjoner i hjernen i en løselig, dvs. vannløselig form, men noen ganger stivner det til klumper som kalles amyloidplakk.

Den konvensjonelle visdommen innen Alzheimers forskning i mer enn 100 år har vært at Alzheimers er forårsaket av dannelsen av amyloide plakk i hjernen. Espay og hans kolleger antok imidlertid at plakk ganske enkelt var et resultat av en nedgang i nivået av løselig beta-amyloid i hjernen. Disse nivåene reduseres fordi det normale proteinet forvandles til unormale amyloide plakk under biologisk, metabolsk eller smittsomt stress.

"Det paradoksale er at så mange av oss utvikler plakk i hjernen etter hvert som vi blir eldre, og likevel fortsetter så få av oss med plakk å utvikle demens," sa Espay, professor i nevrologi ved UC College of Medicine, direktør og begavet leder av James J. og Joan A. Gardner Family Center for Parkinsons sykdom og bevegelsesforstyrrelser ved UC UC Gardner Health Disorders. "Men plakk forblir fokus for vår oppmerksomhet når det gjelder å utvikle biomarkører og terapeutiske strategier."

Sturchio bemerket at mange forskningsstudier og kliniske studier gjennom årene har hatt som mål å redusere amyloidplakk i hjernen, og noen har redusert plakk, men inntil kunngjøringen av en positiv studie av Biogen og Eisai (lecanemab) 27. september, hadde ingen av dem vært i stand til å bremse utviklingen av Alzheimers sykdom. Enda viktigere, til støtte for deres hypotese, i noen kliniske studier der nivåene av løselig beta-amyloid ble senket, var pasientenes kliniske utfall verre.

Jeg tror dette sannsynligvis er det beste beviset på at å redusere den løselige formen av proteinet kan være giftig. Når det er gjort, blir pasientene verre.»

Andrea Sturchio, MD, hovedforfatter og assisterende forskningslektor ved UC College of Medicine

Forskningsresultater

Tidligere forskning utført av teamet fant at uavhengig av plakkdannelse i hjernen, var personer med høye nivåer av løselig amyloid beta kognitivt normale, mens personer med lave nivåer av proteinet var mer sannsynlig å lide av kognitiv svekkelse.

I den nåværende studien analyserte teamet amyloid beta-nivåer i en undergruppe av pasienter med mutasjoner som forutsier overekspresjon av amyloidplakk i hjernen, noe som antas å øke sannsynligheten for å utvikle Alzheimers sykdom.

"En av de sterkeste støttene for amyloidtoksisitetshypotesen var basert på disse mutasjonene," sa Sturchio. "Vi studerte denne populasjonen fordi den gir de viktigste dataene."

Selv i denne gruppen pasienter, som antas å ha størst risiko for Alzheimers sykdom, fant forskerne lignende resultater som studien av den generelle befolkningen.

"Vi fant at personer som allerede har plakkoppbygging i hjernen og er i stand til å produsere høye nivåer av løselig beta-amyloid har en lavere risiko for å utvikle demens over en treårsperiode," sa Espay.

Forskningen fant at med baselinenivåer av løselig beta-amyloid i hjernen over 270 pikogram per milliliter, kan folk forbli kognitivt normale, uavhengig av mengden amyloidplakk i hjernen.

"Hvis du tar avstand fra fordommene vi har skapt for lenge, er det bare for logisk at en nevrodegenerativ prosess er forårsaket av noe vi mister, amyloid beta, snarere enn noe vi får, nemlig amyloid plakk," sa Espay. "Degenerasjon er en tapsprosess, og det vi mister viser seg å være mye viktigere."

Neste trinn

Sturchio sa at forskning går fremover for å undersøke om økende nivåer av løselig amyloid beta i hjernen er en fordelaktig terapi for pasienter med Alzheimers sykdom.

Espay sa at det var viktig å sikre at de økte proteinmengdene som ble introdusert i hjernen ikke senere ble til amyloide plakk fordi den løselige versjonen av proteinet var nødvendig for normal funksjon i hjernen.

I en større skala mener forskere at en lignende hypotese om hva som forårsaker nevrodegenerasjon kan brukes på andre sykdommer, inkludert Parkinsons og Creutzfeldt-Jakob sykdom, med forskning på gang også på disse områdene.

For eksempel, ved Parkinsons sykdom, kan et normalt løselig protein i hjernen kalt alfa-synuklein stivne til en plakk kalt Lewy-legemer. Forskerne mener at Parkinsons ikke er forårsaket av opphopning av Lewy-legemer i hjernen, men snarere av en nedgang i normale, løselige alfa-synukleinnivåer.

"Vi foreslår at i alle degenerative sykdommer kan tap av normale proteiner være viktigere enn den målbare andelen av unormale proteiner," sa Espay. "Nettoeffekten er et tap, ikke en gevinst, av proteiner ettersom hjernen fortsetter å krympe ettersom disse sykdommene utvikler seg."

Espay sa at han ser for seg en fremtid med to tilnærminger til behandling av nevrodegenerative sykdommer: redningsmedisin og presisjonsmedisin.

Redningsmedisin ser ut som nåværende arbeid med å undersøke om økende nivåer av viktige proteiner som amyloid beta fører til bedre resultater.

"Interessant nok, lecanemab, anti-amyloid-medikamentet som nylig ble rapportert å være gunstig, gjør noe som de fleste andre anti-amyloid-behandlinger ikke gjør, i tillegg til å redusere amyloid: det øker nivåene av løselig amyloid beta," sa Espay.

Alternativt handler presisjonsmedisin om å forstå dypere hva som får nivåene av løselig amyloid beta til å falle i utgangspunktet, det være seg et virus, et toksin, en nanopartikkel eller en biologisk eller genetisk prosess. Hvis grunnårsaken er adressert, trenger ikke proteinnivået å økes fordi det ikke vil være noen konvertering av løselige, normale proteiner til amyloidplakk.

Espay sa at presisjonsmedisin vil ta hensyn til det faktum at ingen pasienter er like, noe som gir mulighet for mer personlig tilpassede behandlinger. Forskere gjør fremskritt innen presisjonsmedisin gjennom Cincinnati Cohort Biomarker Program, et prosjekt som tar sikte på å dele nevrodegenerative sykdommer etter biologiske undertyper for å skreddersy biomarkørbaserte terapier til de som mest sannsynlig vil ha nytte av det.

"Cincinnati Cohort Biomarker Program er forpliktet til å jobbe mot den første suksessen innen presisjonsmedisin dette tiåret," sa Espay. "Ved å identifisere biologiske, smittsomme og toksiske undertyper av Parkinsons og Alzheimers, vil vi ha spesifikke behandlinger som kan bremse utviklingen av de berørte."

Kilde:

Universitetet i Cincinnati

Referanse:

Sturchio, A., et al. (2022) Svært løselig amyloid-β42 forutsier normal kognisjon hos amyloid-positive individer med Alzheimers-forårsakende mutasjoner. Journal of Alzheimers Disease. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.