Zmniejszenie poziomu określonych białek związane z chorobą Alzheimera, a nie powstawaniem płytek amyloidowych

Zmniejszenie poziomu określonych białek związane z chorobą Alzheimera, a nie powstawaniem płytek amyloidowych

Nowe badania z Uniwersytetu w Cincinnati potwierdzają hipotezę, że choroba Alzheimera jest spowodowana spadkiem poziomu określonego białka – wbrew dominującej teorii, która ostatnio była kwestionowana.

Badacze z Uniwersytetu Kalifornijskiego pod kierownictwem lekarza Alberto Espaya i lekarza Andrei Sturchio opublikowali wyniki badań we współpracy z Instytutem Karolinska w Szwecji 4 października w czasopiśmie Journal of Alzheimer's Disease.

Kwestionowanie panującej hipotezy

Badania skupiają się na białku zwanym amyloidem-beta. Zwykle białko pełni swoje funkcje w mózgu w postaci rozpuszczalnej, tj. rozpuszczalnej w wodzie, ale czasami twardnieje, tworząc grudki zwane płytkami amyloidowymi.

Od ponad 100 lat w badaniach nad chorobą Alzheimera panuje powszechny pogląd, że choroba Alzheimera jest spowodowana tworzeniem się płytek amyloidowych w mózgu. Jednakże Espay i jego współpracownicy postawili hipotezę, że płytki są po prostu wynikiem spadku poziomu rozpuszczalnego beta-amyloidu w mózgu. Poziomy te zmniejszają się, ponieważ normalne białko przekształca się w nieprawidłowe płytki amyloidowe pod wpływem stresu biologicznego, metabolicznego lub zakaźnego.

„Paradoks polega na tym, że z wiekiem u tak wielu z nas w mózgu rozwijają się blaszki blaszkowe, a u tak niewielu z nas z blaszkami rozwija się demencja” – powiedział Espay, profesor neurologii w College of Medicine na Uniwersytecie Kalifornijskim, dyrektor i wyposażony kierownik Centrum Rodzinnego Chorób Parkinsona i Zaburzeń Ruchowych im. Jamesa J. i Joan A. Gardnerów w Instytucie Neuroscience Uniwersytetu Kalifornijskiego i lekarz z Uniwersytetu Kalifornijskiego. „Jednak blaszki pozostają w centrum naszej uwagi, jeśli chodzi o opracowywanie biomarkerów i strategii terapeutycznych”.

Sturchio zauważył, że wiele badań naukowych i prób klinicznych prowadzonych na przestrzeni lat miało na celu redukcję płytek amyloidowych w mózgu, a niektóre zredukowały te płytki, ale do czasu ogłoszenia 27 września przez Biogen i Eisai pozytywnych wyników badania (lecanemab) żadne z nich nie było w stanie spowolnić postępu choroby Alzheimera. Co ważniejsze, na poparcie tej hipotezy, w niektórych badaniach klinicznych, w których obniżono poziom rozpuszczalnego beta-amyloidu, wyniki kliniczne pacjentów były gorsze.

Myślę, że to prawdopodobnie najlepszy dowód na to, że ograniczenie rozpuszczalnej formy białka może być toksyczne. Kiedy tak się dzieje, stan pacjentów pogarsza się”.

Andrea Sturchio, lekarz medycyny, główny autor i zastępca wykładowcy badawczego w UC College of Medicine

Wyniki badań

Poprzednie badania zespołu wykazały, że niezależnie od tworzenia się blaszek w mózgu osoby z wysokim poziomem rozpuszczalnego beta amyloidu miały prawidłowe funkcje poznawcze, podczas gdy osoby z niskim poziomem tego białka były bardziej narażone na zaburzenia poznawcze.

W bieżącym badaniu zespół przeanalizował poziomy beta-amyloidu w podgrupie pacjentów z mutacjami przewidującymi nadekspresję płytek amyloidowych w mózgu, co, jak się uważa, zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju choroby Alzheimera.

„Jedno z najsilniejszych dowodów na poparcie hipotezy o toksyczności amyloidu opierało się na tych mutacjach” – powiedział Sturchio. „Badaliśmy tę populację, ponieważ dostarcza ona najważniejszych danych”.

Nawet w tej grupie pacjentów, uważanej za najbardziej zagrożoną chorobą Alzheimera, naukowcy uzyskali wyniki podobne do wyników badania populacji ogólnej.

„Odkryliśmy, że u osób, u których w mózgu nagromadziły się już blaszki miażdżycowe i które są w stanie wytwarzać duże ilości rozpuszczalnego beta-amyloidu, ryzyko wystąpienia demencji w ciągu trzech lat jest mniejsze” – stwierdził Espay.

Badanie wykazało, że przy wyjściowym poziomie rozpuszczalnego beta-amyloidu w mózgu powyżej 270 pikogramów na mililitr, ludzie mogą zachować normalne funkcje poznawcze, niezależnie od ilości płytek amyloidowych w mózgu.

„Jeśli zbyt długo zdystansujesz się od uprzedzeń, które tworzyliśmy, logiczne będzie, że proces neurodegeneracyjny jest spowodowany czymś, co tracimy, beta-amyloidem, a nie czymś, co zyskujemy, czyli płytkami amyloidowymi” – stwierdził Espay. „Degeneracja to proces straty, a to, co tracimy, okazuje się znacznie ważniejsze”.

Następne kroki

Sturchio powiedział, że badania posuwają się do przodu, aby sprawdzić, czy zwiększanie poziomu rozpuszczalnego beta-amyloidu w mózgu jest korzystną terapią dla pacjentów z chorobą Alzheimera.

Espay stwierdził, że ważne jest, aby zapewnić, że zwiększone ilości białka wprowadzone do mózgu nie zamienią się później w płytki amyloidowe, ponieważ rozpuszczalna wersja białka jest niezbędna do normalnego funkcjonowania mózgu.

Naukowcy uważają, że na większą skalę podobną hipotezę dotyczącą przyczyn neurodegeneracji można zastosować w przypadku innych chorób, w tym choroby Parkinsona i choroby Creutzfeldta-Jakoba, przy czym trwają badania również w tych obszarach.

Na przykład w chorobie Parkinsona normalne rozpuszczalne białko w mózgu zwane alfa-synukleiną może stwardnieć, tworząc blaszkę zwaną ciałami Lewy'ego. Naukowcy uważają, że choroba Parkinsona nie jest spowodowana nagromadzeniem ciał Lewy'ego w mózgu, ale raczej spadkiem normalnego poziomu rozpuszczalnej alfa-synukleiny.

„Sugerujemy, że we wszystkich chorobach zwyrodnieniowych utrata prawidłowych białek może być ważniejsza niż mierzalna proporcja białek nieprawidłowych” – stwierdził Espay. „Efektem netto jest utrata, a nie zysk, białek w miarę kurczenia się mózgu w miarę postępu choroby”.

Espay powiedział, że widzi przyszłość z dwoma podejściami do leczenia chorób neurodegeneracyjnych: medycyną ratunkową i medycyną precyzyjną.

Medycyna ratunkowa przypomina obecne prace badające, czy zwiększenie poziomu ważnych białek, takich jak beta amyloidu, prowadzi do lepszych wyników.

„Co ciekawe, lekanemab, lek przeciwamyloidowy, który niedawno uznano za korzystny, poza redukcją amyloidu robi coś, czego nie robi większość innych leków przeciwamyloidowych: zwiększa poziom rozpuszczalnego beta amyloidu” – powiedział Espay.

Alternatywnie, medycyna precyzyjna polega na głębszym zrozumieniu, co powoduje przede wszystkim spadek poziomu rozpuszczalnego amyloidu beta – czy jest to wirus, toksyna, nanocząstka, czy też proces biologiczny lub genetyczny. Jeśli usunie się pierwotną przyczynę, nie będzie konieczne zwiększanie poziomu białka, ponieważ nie nastąpi konwersja rozpuszczalnych, normalnych białek w płytki amyloidowe.

Espay powiedział, że medycyna precyzyjna weźmie pod uwagę fakt, że nie ma dwóch takich samych pacjentów, co umożliwi bardziej spersonalizowane leczenie. Naukowcy czynią postępy w medycynie precyzyjnej dzięki programowi Cincinnati Cohort Biomarker Program – projektowi, którego celem jest podzielenie chorób neurodegeneracyjnych według podtypów biologicznych w celu dostosowania terapii opartych na biomarkerach do tych, które najprawdopodobniej przyniosą z nich największe korzyści.

„Program Cincinnati Cohort Biomarker Programme ma na celu osiągnięcie pierwszego sukcesu w medycynie precyzyjnej w tej dekadzie” – powiedział Espay. „Identyfikując biologiczne, zakaźne i toksyczne podtypy choroby Parkinsona i Alzheimera, będziemy dysponować konkretnymi metodami leczenia, które mogą spowolnić postęp osób dotkniętych chorobą”.

Źródło:

Uniwersytet Cincinnati

Odniesienie:

Sturchio, A. i in. (2022) Wysoce rozpuszczalny amyloid-β42 przewiduje normalne funkcje poznawcze u osób dodatnich pod względem amyloidu z mutacjami powodującymi chorobę Alzheimera. Dziennik choroby Alzheimera. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.