Scăderea nivelurilor specifice de proteine ​​asociate cu boala Alzheimer, nu formarea plăcilor de amiloid

Scăderea nivelurilor specifice de proteine ​​asociate cu boala Alzheimer, nu formarea plăcilor de amiloid

O nouă cercetare de la Universitatea din Cincinnati susține ipoteza că boala Alzheimer este cauzată de o scădere a nivelurilor unei anumite proteine ​​- contrar unei teorii predominante care a fost recent pusă la îndoială.

Cercetătorii UC conduși de Alberto Espay, MD, și Andrea Sturchio, MD, au publicat cercetarea în colaborare cu Institutul Karolinska din Suedia pe 4 octombrie în Journal of Alzheimer's Disease.

Contestarea ipotezei predominante

Cercetarea se concentrează pe o proteină numită beta-amiloid. În mod normal, proteina își îndeplinește funcțiile în creier într-o formă solubilă, adică solubilă în apă, dar uneori se întărește în aglomerări numite plăci de amiloid.

Înțelepciunea convențională în domeniul cercetării Alzheimer de mai bine de 100 de ani a fost că boala Alzheimer este cauzată de formarea plăcilor de amiloid în creier. However, Espay and his colleagues hypothesized that plaques were simply a result of a decline in the level of soluble beta-amyloid in the brain. These levels decrease because the normal protein transforms into abnormal amyloid plaques under biological, metabolic or infectious stress.

„Paradoxul este că atât de mulți dintre noi dezvoltăm plăci în creier pe măsură ce îmbătrânim și, totuși, atât de puțini dintre noi cu plăci dezvoltă demență”, a spus Espay, profesor de neurologie la Colegiul de Medicină UC, director și președinte al Centrului Familiei James J. și Joan A. Gardner pentru boala Parkinson și tulburările de sănătate a mișcării de la Institutul de Sănătate și Tulburări ale Mișcării UC. „Cu toate acestea, plăcile rămân în centrul atenției noastre atunci când vine vorba de dezvoltarea biomarkerilor și a strategiilor terapeutice.”

Sturchio a remarcat că multe studii de cercetare și studii clinice de-a lungul anilor au urmărit reducerea plăcilor de amiloid din creier, iar unele au redus plăcile, dar până la anunțarea unui studiu pozitiv de către Biogen și Eisai (lecanemab) pe 27 septembrie, niciunul dintre ele nu a reușit să încetinească progresia bolii Alzheimer. Mai important, în sprijinul ipotezei lor, în unele studii clinice în care nivelurile de beta-amiloid solubil au fost scăzute, rezultatele clinice ale pacienților au fost mai rele.

Cred că aceasta este probabil cea mai bună dovadă că reducerea formei solubile a proteinei poate fi toxică. Când se termină, pacienții se înrăutățesc.”

Andrea Sturchio, MD, autor principal și lector asociat la Colegiul de Medicină UC

Rezultatele cercetării

Frühere Untersuchungen des Teams ergaben, dass unabhängig von der Bildung von Plaques im Gehirn Menschen mit hohen Konzentrationen an löslichem Amyloid-Beta kognitiv normal waren, während Menschen mit niedrigen Konzentrationen des Proteins eher an kognitiven Beeinträchtigungen litten.

În studiul actual, echipa a analizat nivelurile beta-amiloid la un subgrup de pacienți cu mutații care prezic supraexprimarea plăcilor de amiloid în creier, despre care se crede că crește probabilitatea de a dezvolta boala Alzheimer.

„Eine der stärksten Stützen für die Hypothese der Amyloid-Toxizität basierte auf diesen Mutationen“, sagte Sturchio. „Wir haben diese Population untersucht, weil sie die wichtigsten Daten liefert.“

Chiar și la acest grup de pacienți, despre care se crede că prezintă cel mai mare risc de a dezvolta boala Alzheimer, cercetătorii au găsit rezultate similare cu cele ale studiului populației generale.

„Am descoperit că oamenii care au deja acumulare de placă în creier și sunt capabili să producă niveluri ridicate de beta-amiloid solubil au un risc mai scăzut de a dezvolta demență pe o perioadă de trei ani”, a spus Espay.

Cercetarea a constatat că, cu nivelurile inițiale de beta-amiloid solubil în creier peste 270 de picograme pe mililitru, oamenii pot rămâne normali din punct de vedere cognitiv, indiferent de cantitatea de plăci de amiloid din creier.

„Dacă te distanțezi de prejudecățile pe care le-am creat prea mult timp, este prea logic ca un proces neurodegenerativ să fie cauzat de ceva ce pierdem, beta-amiloid, mai degrabă decât de ceva ce câștigăm, și anume plăcile de amiloid”, a spus Espay. „Degenerarea este un proces de pierdere, iar ceea ce pierdem se dovedește a fi mult mai important.”

Următorii pași

Sturchio sagte, die Forschung schreite voran, um zu untersuchen, ob die Erhöhung des Gehalts an löslichem Amyloid-Beta im Gehirn eine vorteilhafte Therapie für Patienten mit Alzheimer sei.

Espay sagte, es sei wichtig sicherzustellen, dass die erhöhten Mengen des in das Gehirn eingeführten Proteins sich anschließend nicht in Amyloid-Plaques verwandeln, da die lösliche Version des Proteins für eine normale Funktion im Gehirn erforderlich sei.

In größerem Maßstab glauben die Forscher, dass eine ähnliche Hypothese darüber, was Neurodegeneration verursacht, auf andere Krankheiten angewendet werden kann, einschließlich Parkinson und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, wobei auch in diesen Bereichen derzeit geforscht wird.

De exemplu, în boala Parkinson, o proteină normală solubilă din creier numită alfa-sinucleină se poate întări într-o placă numită corpi Lewy. The researchers believe that Parkinson's is not caused by the accumulation of Lewy bodies in the brain, but rather by a decline in normal, soluble alpha-synuclein levels.

„Sugerăm că în toate bolile degenerative, pierderea proteinelor normale poate fi mai importantă decât proporția măsurabilă a proteinelor anormale”, a spus Espay. “The net effect is a loss, not a gain, of proteins as the brain continues to shrink as these diseases progress.”

Espay sagte, er stelle sich eine Zukunft mit zwei Ansätzen zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen vor: Rettungsmedizin und Präzisionsmedizin.

Medicina de salvare arată ca lucrările curente care examinează dacă creșterea nivelului de proteine ​​​​importante, cum ar fi beta-amiloid, duce la rezultate mai bune.

„Interesant, lecanemab, medicamentul anti-amiloid recent raportat a fi benefic, face ceva ce majoritatea altor tratamente anti-amiloid nu fac, pe lângă reducerea amiloidului: crește nivelurile de beta amiloid solubil”, a spus Espay.

Alternativ, medicina de precizie se referă la înțelegerea mai profundă a ceea ce cauzează scăderea nivelurilor de beta amiloid solubil, fie că este vorba de un virus, o toxină, o nanoparticulă sau un proces biologic sau genetic. Dacă cauza principală este abordată, nivelurile de proteine ​​nu ar trebui să fie crescute, deoarece nu ar exista o conversie a proteinelor solubile, normale, în plăci de amiloid.

Espay a spus că medicina de precizie ar ține cont de faptul că nu există doi pacienți la fel, permițând tratamente mai personalizate. Cercetătorii fac progrese în medicina de precizie prin Cincinnati Cohort Biomarker Program, un proiect care își propune să împartă bolile neurodegenerative pe subtipuri biologice pentru a adapta terapiile bazate pe biomarkeri la cei mai susceptibili de a beneficia.

„Programul Cincinnati Cohort Biomarker se angajează să lucreze spre primul succes în medicina de precizie în acest deceniu”, a spus Espay. „Prin identificarea subtipurilor biologice, infecțioase și toxice de Parkinson și Alzheimer, vom avea tratamente specifice care pot încetini progresia celor afectați.”

Sursă:

Universitatea din Cincinnati

Referinţă:

Sturchio, A., şi colab. (2022) Amyloid-β42 foarte solubil prezice cogniția normală la indivizii amiloid pozitivi cu mutații care cauzează boala Alzheimer. Jurnalul bolii Alzheimer. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.