Zníženie špecifických hladín proteínov spojených s Alzheimerovou chorobou, nie tvorba amyloidných plakov

Zníženie špecifických hladín proteínov spojených s Alzheimerovou chorobou, nie tvorba amyloidných plakov

Nový výskum z University of Cincinnati podporuje hypotézu, že Alzheimerova choroba je spôsobená poklesom hladiny špecifického proteínu – v rozpore s prevládajúcou teóriou, ktorá bola nedávno spochybnená.

Výskumníci z UC pod vedením Alberta Espayho, MD a Andrea Sturchio, MD, publikovali výskum v spolupráci s Karolinska Institute vo Švédsku 4. októbra v časopise Journal of Alzheimer's Disease.

Spochybňovanie prevládajúcej hypotézy

Výskum sa zameriava na proteín nazývaný amyloid-beta. Normálne proteín plní svoje funkcie v mozgu v rozpustnej, t. j. vo vode rozpustnej forme, ale niekedy stvrdne do zhlukov nazývaných amyloidné plaky.

V oblasti výskumu Alzheimerovej choroby sa už viac ako 100 rokov traduje, že Alzheimerova choroba je spôsobená tvorbou amyloidných plakov v mozgu. Espay a jeho kolegovia však predpokladali, že plaky sú jednoducho výsledkom poklesu hladiny rozpustného beta-amyloidu v mozgu. Tieto hladiny sa znižujú, pretože normálny proteín sa pri biologickom, metabolickom alebo infekčnom strese transformuje na abnormálne amyloidné plaky.

"Paradoxom je, že u mnohých z nás sa v priebehu starnutia vytvoria plaky v mozgu, a predsa len u tak málo z nás s plakmi sa rozvinie demencia," povedal Espay, profesor neurológie na UC College of Medicine, riaditeľ a dotovaný predseda rodinného centra Jamesa J. a Joan A. Gardnerovcov pre Parkinsonovu chorobu a pohybové poruchy a poruchy pohybu pri UC Neuros. "Plaky však zostávajú stredobodom našej pozornosti, pokiaľ ide o vývoj biomarkerov a terapeutických stratégií."

Sturchio poznamenal, že mnohé výskumné štúdie a klinické štúdie v priebehu rokov sa zamerali na zníženie amyloidných plakov v mozgu a niektoré znížili plaky, ale až do oznámenia pozitívnej štúdie Biogen a Eisai (lecanemab) 27. septembra žiadna z nich nedokázala spomaliť progresiu Alzheimerovej choroby. Čo je dôležitejšie, na podporu ich hypotézy, v niektorých klinických štúdiách, v ktorých boli hladiny rozpustného beta-amyloidu znížené, boli klinické výsledky pacientov horšie.

Myslím, že toto je pravdepodobne najlepší dôkaz, že zníženie rozpustnej formy proteínu môže byť toxické. Keď sa to stane, pacienti sa zhoršia."

Andrea Sturchio, MD, vedúca autorka a lektorka výskumu na Lekárskej fakulte UC

Výsledky výskumu

Predchádzajúci výskum tímu zistil, že bez ohľadu na tvorbu plakov v mozgu boli ľudia s vysokými hladinami rozpustného beta amyloidu kognitívne normálne, zatiaľ čo ľudia s nízkou hladinou proteínu mali väčšiu pravdepodobnosť, že budú trpieť kognitívnymi poruchami.

V súčasnej štúdii tím analyzoval hladiny amyloidu beta u podskupiny pacientov s mutáciami, ktoré predpovedajú nadmernú expresiu amyloidných plakov v mozgu, o ktorej sa predpokladá, že zvyšuje pravdepodobnosť vzniku Alzheimerovej choroby.

"Jedna z najsilnejších opôr pre hypotézu toxicity amyloidu bola založená na týchto mutáciách," povedal Sturchio. "Študovali sme túto populáciu, pretože poskytuje najdôležitejšie údaje."

Dokonca aj v tejto skupine pacientov, o ktorých sa predpokladá, že majú najvyššie riziko Alzheimerovej choroby, vedci zistili podobné výsledky ako pri štúdii bežnej populácie.

"Zistili sme, že ľudia, ktorí už majú v mozgu nahromadené plaky a sú schopní produkovať vysoké hladiny rozpustného beta-amyloidu, majú nižšie riziko vzniku demencie v priebehu troch rokov," povedal Espay.

Výskum zistil, že so základnými hladinami rozpustného beta-amyloidu v mozgu nad 270 pikogramov na mililiter môžu ľudia zostať kognitívne normálne bez ohľadu na množstvo amyloidných plakov v mozgu.

„Ak sa príliš dlho dištancujete od predsudkov, ktoré sme si vytvárali, je až príliš logické, že neurodegeneratívny proces je spôsobený niečím, čo stratíme, amyloidom beta, a nie tým, čo získame, menovite amyloidovými plakmi,“ povedal Espay. "Degenerácia je proces straty a to, čo stratíme, sa ukazuje byť oveľa dôležitejšie."

Ďalšie kroky

Sturchio povedal, že výskum sa posúva vpred, aby zistil, či zvýšenie hladín rozpustného amyloidu beta v mozgu je prospešnou terapiou pre pacientov s Alzheimerovou chorobou.

Espay povedal, že je dôležité zabezpečiť, aby sa zvýšené množstvá proteínu zavedeného do mozgu následne nezmenili na amyloidné plaky, pretože rozpustná verzia proteínu bola potrebná pre normálnu funkciu v mozgu.

Vo väčšom meradle sa vedci domnievajú, že podobná hypotéza o tom, čo spôsobuje neurodegeneráciu, môže byť aplikovaná aj na iné choroby, vrátane Parkinsonovej a Creutzfeldt-Jakobovej choroby, pričom výskum prebieha aj v týchto oblastiach.

Napríklad pri Parkinsonovej chorobe môže normálny rozpustný proteín v mozgu nazývaný alfa-synukleín stvrdnúť na plak nazývaný Lewyho telieska. Vedci sa domnievajú, že Parkinsonova choroba nie je spôsobená hromadením Lewyho teliesok v mozgu, ale skôr poklesom normálnych hladín rozpustného alfa-synukleínu.

"Navrhujeme, že pri všetkých degeneratívnych ochoreniach môže byť strata normálnych bielkovín dôležitejšia ako merateľný podiel abnormálnych bielkovín," povedal Espay. "Čistým efektom je strata, nie zisk, bielkovín, pretože mozog sa s progresiou týchto chorôb stále zmenšuje."

Espay povedal, že si predstavuje budúcnosť s dvoma prístupmi k liečbe neurodegeneratívnych chorôb: záchrannou medicínou a presnou medicínou.

Záchranná medicína vyzerá ako súčasná práca skúmajúca, či zvýšenie hladín dôležitých proteínov, ako je amyloid beta, vedie k lepším výsledkom.

"Zaujímavé je, že lecanemab, antiamyloidný liek, o ktorom sa nedávno uvádzalo, že je prospešný, robí niečo, čo väčšina iných antiamyloidných terapií nerobí, okrem toho, že znižuje amyloid: zvyšuje hladiny rozpustného amyloidu beta," povedal Espay.

Alternatívne je presná medicína o hlbšom pochopení toho, čo v prvom rade spôsobuje pokles hladiny rozpustného amyloidu beta, či už je to vírus, toxín, nanočastica alebo biologický či genetický proces. Ak sa rieši hlavná príčina, hladiny proteínov by nebolo potrebné zvyšovať, pretože by nedošlo k premene rozpustných, normálnych proteínov na amyloidné plaky.

Espay povedal, že presná medicína bude brať do úvahy skutočnosť, že žiadni dvaja pacienti nie sú rovnakí, čo umožňuje personalizovanejšiu liečbu. Výskumníci dosahujú pokroky v presnej medicíne prostredníctvom programu Cincinnati Cohort Biomarker Program, projektu, ktorého cieľom je rozdeliť neurodegeneratívne ochorenia podľa biologických podtypov, aby sa terapie založené na biomarkeroch prispôsobili tým, ktorí budú s najväčšou pravdepodobnosťou profitovať.

„Program Cincinnati Cohort Biomarker Program je odhodlaný pracovať na prvom úspechu v presnej medicíne v tomto desaťročí,“ povedal Espay. "Identifikáciou biologických, infekčných a toxických podtypov Parkinsonovej a Alzheimerovej choroby budeme mať špecifickú liečbu, ktorá môže spomaliť progresiu postihnutých."

Zdroj:

Univerzita v Cincinnati

Referencia:

Sturchio, A., a kol. (2022) Vysoko rozpustný amyloid-β42 predpovedá normálnu kogníciu u jedincov pozitívnych na amyloid s mutáciami spôsobujúcimi Alzheimerovu chorobu. Journal of Alzheimer's Disease. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.