Zmanjšanje specifičnih ravni beljakovin, povezanih z Alzheimerjevo boleznijo, ne pa s tvorbo amiloidnih plakov

Zmanjšanje specifičnih ravni beljakovin, povezanih z Alzheimerjevo boleznijo, ne pa s tvorbo amiloidnih plakov

Nove raziskave Univerze v Cincinnatiju podpirajo hipotezo, da je Alzheimerjeva bolezen posledica zmanjšanja ravni določenega proteina – v nasprotju s prevladujočo teorijo, ki je bila nedavno postavljena pod vprašaj.

Raziskovalci UC, ki jih vodita Alberto Espay, MD, in Andrea Sturchio, MD, so objavili raziskavo v sodelovanju z Inštitutom Karolinska na Švedskem 4. oktobra v Journal of Alzheimer's Disease.

Izpodbijanje prevladujoče hipoteze

Raziskava se osredotoča na beljakovino, imenovano amiloid-beta. Običajno beljakovina opravlja svoje funkcije v možganih v topni, torej vodotopni obliki, včasih pa se strdi v kepe, imenovane amiloidni plaki.

Konvencionalna modrost na področju raziskovanja Alzheimerjeve bolezni že več kot 100 let je bila, da je Alzheimerjeva bolezen posledica tvorbe amiloidnih plakov v možganih. Vendar pa so Espay in njegovi sodelavci domnevali, da so plaki preprosto posledica zmanjšanja ravni topnega beta-amiloida v možganih. Te ravni se zmanjšajo, ker se normalni protein spremeni v nenormalne amiloidne plake pod biološkim, presnovnim ali infekcijskim stresom.

"Paradoks je, da tako veliko od nas razvije obloge v možganih, ko se staramo, in vendar le malo nas z oblogami razvije demenco," je dejal Espay, profesor nevrologije na UC College of Medicine, direktor in predsednik družinskega centra James J. in Joan A. Gardner za Parkinsonovo bolezen in motnje gibanja na UC Gardner Neuroscience Institute in Zdravnik UC Health. "Vendar ostajajo plaki v središču naše pozornosti, ko gre za razvoj biomarkerjev in terapevtskih strategij."

Sturchio je opozoril, da so si številne raziskovalne študije in klinična preskušanja v preteklih letih prizadevale zmanjšati amiloidne obloge v možganih, nekatere pa so tudi zmanjšale obloge, vendar do objave pozitivne študije Biogena in Eisaia (lekanemab) 27. septembra nobenemu od njiju ni uspelo upočasniti napredovanja Alzheimerjeve bolezni. Še pomembneje, v podporo njihovi hipotezi, v nekaterih kliničnih preskušanjih, v katerih so bile ravni topnega beta-amiloida znižane, so bili klinični rezultati bolnikov slabši.

Mislim, da je to verjetno najboljši dokaz, da je lahko zmanjšanje topne oblike beljakovin strupeno. Ko je to storjeno, se bolnikom poslabša."

Andrea Sturchio, dr.med., glavni avtor in pridruženi raziskovalni predavatelj na UC College of Medicine

Rezultati raziskav

Prejšnja raziskava skupine je pokazala, da so bili ljudje z visokimi ravnmi topnega amiloida beta kognitivno normalni, ne glede na nastanek plakov v možganih, medtem ko so ljudje z nizkimi ravnmi beljakovin bolj verjetno trpeli zaradi kognitivnih motenj.

V trenutni študiji je skupina analizirala ravni amiloida beta v podskupini bolnikov z mutacijami, ki napovedujejo čezmerno izražanje amiloidnih plakov v možganih, kar naj bi povečalo verjetnost razvoja Alzheimerjeve bolezni.

"Ena najmočnejših podpor hipoteze o toksičnosti amiloida je temeljila na teh mutacijah," je dejal Sturchio. "To populacijo smo preučevali, ker zagotavlja najpomembnejše podatke."

Tudi pri tej skupini bolnikov, za katere se domneva, da imajo največje tveganje za Alzheimerjevo bolezen, so raziskovalci našli podobne rezultate kot študija splošne populacije.

"Ugotovili smo, da imajo ljudje, ki že imajo nakopičene obloge v možganih in so sposobni proizvesti visoke ravni topnega beta-amiloida, manjše tveganje za razvoj demence v obdobju treh let," je dejal Espay.

Raziskava je pokazala, da lahko ljudje z izhodiščnimi ravnmi topnega beta-amiloida v možganih nad 270 pikogramov na mililiter ostanejo kognitivno normalni, ne glede na količino amiloidnih oblog v možganih.

"Če se distancirate od predsodkov, ki smo jih ustvarjali predolgo, je preveč logično, da nevrodegenerativni proces povzroči nekaj, kar izgubimo, amiloid beta, in ne nekaj, kar pridobimo, namreč amiloidne obloge," je dejal Espay. "Degeneracija je proces izgube in tisto, kar izgubimo, se izkaže za veliko bolj pomembno."

Naslednji koraki

Sturchio je dejal, da se raziskave premikajo naprej, da bi preučili, ali je povečanje ravni topnega amiloida beta v možganih koristna terapija za bolnike z Alzheimerjevo boleznijo.

Epay je dejal, da je pomembno zagotoviti, da se povečane količine beljakovin, vnesenih v možgane, pozneje ne spremenijo v amiloidne plake, ker je za normalno delovanje v možganih potrebna topna različica beljakovine.

V širšem obsegu raziskovalci verjamejo, da je podobno hipotezo o tem, kaj povzroča nevrodegeneracijo, mogoče uporabiti za druge bolezni, vključno s Parkinsonovo in Creutzfeldt-Jakobovo boleznijo, pri čemer raziskave potekajo tudi na teh področjih.

Na primer, pri Parkinsonovi bolezni se normalna topna beljakovina v možganih, imenovana alfa-sinuklein, lahko strdi v oblogo, imenovano Lewyjeva telesca. Raziskovalci menijo, da Parkinsonove bolezni ne povzroča kopičenje Lewyjevih teles v možganih, temveč zmanjšanje normalne ravni topnega alfa-sinukleina.

"Predlagamo, da je lahko pri vseh degenerativnih boleznih izguba normalnih beljakovin pomembnejša od merljivega deleža nenormalnih beljakovin," je dejal Espay. "Neto učinek je izguba, ne dobiček, beljakovin, saj se možgani še naprej krčijo, ko te bolezni napredujejo."

Espay je dejal, da si predstavlja prihodnost z dvema pristopoma k zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni: reševalno medicino in natančno medicino.

Reševalna medicina je videti kot trenutno delo, ki preučuje, ali povečanje ravni pomembnih beljakovin, kot je amiloid beta, vodi do boljših rezultatov.

"Zanimivo je, da lekanemab, zdravilo proti amiloidu, za katerega so nedavno poročali, da je koristno, naredi nekaj, česar večina drugih zdravil proti amiloidu ne naredi, poleg zmanjšanja amiloida: poveča raven topnega amiloida beta," je dejal Espay.

Druga možnost je, da natančna medicina globlje razume, kaj sploh povzroči padec ravni topnega amiloida beta, pa naj bo to virus, toksin, nanodelec ali biološki ali genetski proces. Če se odpravi temeljni vzrok, ravni beljakovin ne bi bilo treba povečati, ker ne bi prišlo do pretvorbe topnih, normalnih beljakovin v amiloidne plake.

Espay je dejal, da bo natančna medicina upoštevala dejstvo, da nista dva enaka bolnika, kar bo omogočilo bolj prilagojeno zdravljenje. Raziskovalci dosegajo napredek v natančni medicini s programom Cincinnati Cohort Biomarker Program, projektom, katerega namen je razdeliti nevrodegenerativne bolezni po bioloških podtipih, da bi prilagodili terapije, ki temeljijo na biomarkerjih, tistim, ki bodo najverjetneje imeli koristi.

"Cincinnati Cohort Biomarker Program je zavezan delovanju v smeri prvega uspeha na področju natančne medicine v tem desetletju," je dejal Espay. "Z identifikacijo bioloških, infekcijskih in toksičnih podtipov Parkinsonove in Alzheimerjeve bolezni bomo imeli posebne načine zdravljenja, ki lahko upočasnijo napredovanje prizadetih."

Vir:

Univerza v Cincinnatiju

Referenca:

Sturchio, A., et al. (2022) Visoko topen amiloid-β42 napoveduje normalno kognicijo pri amiloidno pozitivnih posameznikih z mutacijami, ki povzročajo Alzheimerjevo bolezen. Journal of Alzheimer's Disease. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.