Minskning av specifika proteinnivåer associerade med Alzheimers sjukdom, inte bildningen av amyloidplack

Minskning av specifika proteinnivåer associerade med Alzheimers sjukdom, inte bildningen av amyloidplack

Ny forskning från University of Cincinnati stödjer hypotesen att Alzheimers sjukdom orsakas av en minskning av nivåerna av ett specifikt protein – i motsats till en rådande teori som nyligen har ifrågasatts.

UC-forskare under ledning av Alberto Espay, MD, och Andrea Sturchio, MD, publicerade forskningen i samarbete med Karolinska Institutet i Sverige den 4 oktober i Journal of Alzheimer's Disease.

Utmanar den rådande hypotesen

Forskningen fokuserar på ett protein som kallas amyloid-beta. Normalt utför proteinet sina funktioner i hjärnan i en löslig, det vill säga vattenlöslig form, men ibland stelnar det till klumpar som kallas amyloidplack.

Den konventionella visdomen inom området för Alzheimers forskning i mer än 100 år har varit att Alzheimers orsakas av bildandet av amyloida plack i hjärnan. Emellertid antog Espay och hans kollegor att plack helt enkelt var ett resultat av en minskning av nivån av löslig beta-amyloid i hjärnan. Dessa nivåer minskar eftersom det normala proteinet omvandlas till onormala amyloidplack under biologisk, metabolisk eller smittsam stress.

"Det paradoxala är att så många av oss utvecklar plack i våra hjärnor när vi åldras, och ändå så få av oss med plack fortsätter att utveckla demens," säger Espay, professor i neurologi vid UC College of Medicine, chef och begåvad ordförande för James J. och Joan A. Gardner Family Center för Parkinsons sjukdom och rörelsestörningar vid UC physician Gardner Health Institute och UC. "Men plack förblir i fokus för vår uppmärksamhet när det gäller att utveckla biomarkörer och terapeutiska strategier."

Sturchio noterade att många forskningsstudier och kliniska prövningar under åren har syftat till att minska amyloidplack i hjärnan, och vissa har minskat placken, men fram till tillkännagivandet av en positiv studie av Biogen och Eisai (lecanemab) den 27 september hade ingen av dem kunnat bromsa utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Ännu viktigare, till stöd för deras hypotes, i vissa kliniska prövningar där nivåerna av löslig beta-amyloid sänktes, var patienternas kliniska resultat sämre.

Jag tror att detta förmodligen är det bästa beviset på att reducering av den lösliga formen av proteinet kan vara giftigt. När det är gjort blir patienterna sämre."

Andrea Sturchio, MD, huvudförfattare och biträdande forskningslektor vid UC College of Medicine

Forskningsresultat

Tidigare forskning av teamet fann att oavsett plackbildning i hjärnan var personer med höga nivåer av löslig amyloid beta kognitivt normala, medan personer med låga nivåer av proteinet var mer benägna att lida av kognitiv funktionsnedsättning.

I den aktuella studien analyserade teamet amyloid betanivåer i en undergrupp av patienter med mutationer som förutsäger överuttryck av amyloidplack i hjärnan, vilket tros öka sannolikheten för att utveckla Alzheimers sjukdom.

"Ett av de starkaste stöden för hypotesen om amyloidtoxicitet baserades på dessa mutationer," sa Sturchio. "Vi studerade denna population eftersom den ger de viktigaste uppgifterna."

Även i denna grupp av patienter, som tros löpa störst risk för Alzheimers sjukdom, fann forskarna liknande resultat som studien av den allmänna befolkningen.

"Vi fann att människor som redan har plackuppbyggnad i hjärnan och kan producera höga nivåer av löslig beta-amyloid har en lägre risk att utveckla demens under en treårsperiod," sa Espay.

Forskningen fann att med baslinjenivåer av löslig beta-amyloid i hjärnan över 270 pikogram per milliliter, kan människor förbli kognitivt normala, oavsett mängden amyloidplack i hjärnan.

"Om du tar avstånd från de fördomar vi har skapat för länge är det bara alltför logiskt att en neurodegenerativ process orsakas av något vi förlorar, amyloid beta, snarare än något vi får, nämligen amyloidplack," sa Espay. "Degeneration är en förlustprocess, och det vi förlorar visar sig vara mycket viktigare."

Nästa steg

Sturchio sa att forskning går framåt för att undersöka om ökande nivåer av löslig amyloid beta i hjärnan är en fördelaktig terapi för patienter med Alzheimers sjukdom.

Espay sa att det var viktigt att se till att de ökade mängderna protein som introduceras i hjärnan inte senare förvandlas till amyloidplack eftersom den lösliga versionen av proteinet krävdes för normal funktion i hjärnan.

I en större skala tror forskare att en liknande hypotes om vad som orsakar neurodegeneration kan tillämpas på andra sjukdomar, inklusive Parkinsons och Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, med forskning på gång även inom dessa områden.

Till exempel, vid Parkinsons sjukdom, kan ett normalt lösligt protein i hjärnan som kallas alfa-synuklein stelna till en plack som kallas Lewy-kroppar. Forskarna tror att Parkinsons inte orsakas av ackumulering av Lewy-kroppar i hjärnan, utan snarare av en minskning av normala, lösliga alfa-synukleinnivåer.

"Vi föreslår att i alla degenerativa sjukdomar kan förlusten av normala proteiner vara viktigare än den mätbara andelen onormala proteiner," sa Espay. "Nettoeffekten är en förlust, inte en vinst, av proteiner eftersom hjärnan fortsätter att krympa när dessa sjukdomar utvecklas."

Espay sa att han föreställer sig en framtid med två metoder för att behandla neurodegenerativa sjukdomar: räddningsmedicin och precisionsmedicin.

Räddningsmedicin ser ut som pågående arbete med att undersöka om ökade nivåer av viktiga proteiner som amyloid beta leder till bättre resultat.

"Intressant nog, lecanemab, anti-amyloidläkemedlet som nyligen rapporterats vara fördelaktigt, gör något som de flesta andra anti-amyloidbehandlingar inte gör, förutom att minska amyloid: det ökar nivåerna av löslig amyloid beta," sa Espay.

Alternativt handlar precisionsmedicin om att förstå djupare vad som gör att nivåerna av löslig amyloid beta sjunker i första hand, vare sig det är ett virus, ett toxin, en nanopartikel eller en biologisk eller genetisk process. Om grundorsaken åtgärdas, skulle proteinnivåerna inte behöva ökas eftersom det inte skulle ske någon omvandling av lösliga, normala proteiner till amyloidplack.

Espay sa att precisionsmedicin skulle ta hänsyn till det faktum att ingen patient är den andra lik, vilket möjliggör mer personliga behandlingar. Forskare gör framsteg inom precisionsmedicin genom Cincinnati Cohort Biomarker Program, ett projekt som syftar till att dela upp neurodegenerativa sjukdomar efter biologiska undertyper för att skräddarsy biomarkörbaserade terapier till dem som mest sannolikt kommer att gynnas.

"Cincinnati Cohort Biomarker Program är fast beslutna att arbeta mot den första framgången inom precisionsmedicin detta decennium", säger Espay. "Genom att identifiera biologiska, smittsamma och toxiska undertyper av Parkinsons och Alzheimers kommer vi att ha specifika behandlingar som kan bromsa utvecklingen av de drabbade."

Källa:

University of Cincinnati

Hänvisning:

Sturchio, A., et al. (2022) Mycket löslig amyloid-β42 förutsäger normal kognition hos amyloidpositiva individer med Alzheimers-orsakande mutationer. Journal of Alzheimers Disease. doi.org/10.3233/JAD-220808.

.