Onderzoek werpt licht op waarom sommige patiënten beter reageren op immunotherapie dan andere

Onderzoek werpt licht op waarom sommige patiënten beter reageren op immunotherapie dan andere

Immunotherapie, een biotherapie die het vermogen van het immuunsysteem vergroot om gemuteerde tumorcellen te herkennen en aan te vallen, heeft het behandellandschap veranderd voor patiënten die vechten tegen kanker die voortkomt uit de progressieve accumulatie van DNA-mutaties. Veel patiënten reageren echter niet op immunotherapie. Onderzoek naar sterk gemuteerde darm- en endometriumkankers heeft bijvoorbeeld aangetoond dat slechts de helft reageert op immunotherapie.

Een nieuwe studie door onderzoekers van de Yale School of Medicine, gepubliceerd op 27 oktober in Cancer Discovery, een tijdschrift van de American Association for Cancer Research, heeft een mogelijke verklaring geïdentificeerd waarom dit gebeurt. In een analyse van een fase 2-onderzoek waarin het immunotherapiemedicijn pembrolizumab werd geëvalueerd bij 24 patiënten met endometriumkanker, identificeerde het Yale-team een ​​specifiek mechanisme van defectief DNA-herstel in tumoren als een sleutelfactor bij het bepalen van de patiëntresultaten.

We wilden begrijpen waarom sommige patiënten beter reageren op immuuntherapie dan andere.”

Ryan Chow, co-auteur, MD/Ph.D. kandidaat, Yale's afdeling Genetica en het Systems Biology Institute

Voor het onderzoek concentreerde het Yale-team zich op het mislukken van een proces dat bekend staat als ‘mismatch-reparatie’. Wanneer cellen zich delen, ontstaan ​​er vaak fouten in hun DNA. Door middel van mismatch-repair spoort een speciale groep eiwitten fouten in het DNA op en corrigeert deze. Het falen van dit bewerkingsproces komt echter voor bij veel verschillende soorten kanker, wat resulteert in hoge mutatiepercentages.

Het onderzoeksteam -; onder leiding van Chow, Dr. Eric Song, een oogarts en voormalig M.D./Ph.D. student aan Yale, en Dr. Alessandro Santin, hoogleraar verloskunde, gynaecologie en voortplantingswetenschappen -; gericht op het feit dat mismatch-reparatiedeficiëntie het gevolg kan zijn van twee verschillende mechanismen. In één daarvan vinden mutaties plaats in de DNA-reparatiemachine zelf, wat leidt tot de productie van defecte reparatie-eiwitten; in het tweede geval wordt de productie van de DNA-reparatiemachines volledig stopgezet. In beide gevallen accumuleren de tumoren een groot aantal mutaties waardoor ze goede kandidaten zijn voor immunotherapie.

“Een analogie zou een disfunctionele speelgoedfabriek zijn,” zei Chow. "Misschien maakt de fabriek kapot speelgoed dat niet werkt, of heeft de fabriek geen personeel en stopt ze helemaal met de productie van speelgoed. Hoe dan ook, de kinderen zullen niet gelukkig zijn."

De onderzoekers ontdekten echter dat tumoren met defecte DNA-reparatie-eiwitten significant beter reageerden op immuuntherapie dan tumoren waarbij de productie van DNA-reparatie-eiwitten tot zwijgen was gebracht. Deze verschillen kunnen uiteindelijk worden toegeschreven aan veranderingen in de immuunrespons gericht tegen elk van de twee tumorklassen, zeiden ze.

“Als het om immunotherapie gaat, lijkt de route – in dit geval de onderliggende oorzaak van mismatch-repair-deficiëntie – net zo belangrijk te zijn als het doelwit”, aldus Chow.

Song voegde hieraan toe: “Innovatief gebruik van gegevens uit klinische onderzoeken kan ons inzicht geven in hoe immunotherapie het immuunsysteem manipuleert en uiteindelijk de manier waarop we patiënten behandelen verbeteren.”

Santin maakt deel uit van het Yale Cancer Center en Song is een inwoner van het Smilow Cancer Hospital.

Bron:

Yale Universiteit

.