ربما تكون الدراسة قد حلت اللغز المحيط بمرض كرون

ربما تكون الدراسة قد حلت اللغز المحيط بمرض كرون

ربما تكون دراسة جديدة قد حلت اللغز المحيط بمرض كرون، وهو نوع من أمراض الأمعاء الالتهابية التي من المفترض أن يهاجم فيها الجهاز المناعي الميكروبات الغازية بدلاً من مهاجمة الجهاز الهضمي في الجسم عن طريق الخطأ. نوروفيروس، وهو عدوى شائعة تسبب القيء والإسهال، هو واحد من العديد من الفيروسات والبكتيريا التي يعتقد أنها تسبب تفشي المرض لدى الأشخاص المصابين بمرض كرون. ومع ذلك، فإن السبب وراء ذلك غير معروف.

ظهرت فكرة عندما وجدت دراسات سابقة أن معظم الأشخاص المصابين بهذه الحالة لديهم تغير جيني معين (طفرة). هذه الطفرة تجعل الخلايا الموجودة في بطانة الأمعاء أكثر عرضة للتلف. لكن الغموض تعمق عندما علم أن نصف الأمريكيين لديهم نفس الطفرة الجينية الخطيرة، لكن أقل من نصف مليون يصابون بمرض كرون.

أظهر العمل الجديد على الفئران والأنسجة البشرية، والذي نُشر على الإنترنت في 5 أكتوبر في مجلة Nature، لأول مرة أنه لدى الأشخاص الأصحاء، تفرز الدفاعات المناعية التي تسمى الخلايا التائية بروتينًا يسمى مثبط موت الخلايا المبرمج 5 (API5)، والذي يشير إلى جهاز المناعة لوقف مهاجمة الخلايا في بطانة الأمعاء. يوفر هذا البروتين طبقة إضافية من الحماية ضد تلف المناعة، مما يسمح للأشخاص الذين يعانون من الطفرة بالحصول على أمعاء صحية. ومع ذلك، وجد الباحثون أيضًا أن عدوى النوروفيروس تمنع إفراز الخلايا التائية لـ API5 في الفئران التي تمت تربيتها بنوع من القوارض من مرض كرون، مما يؤدي إلى قتل الخلايا المعوية في هذه العملية.

يدعم هذا العمل، الذي قاده باحثون في كلية الطب بجامعة نيويورك جروسمان، النظرية القائلة بأن API5 يحمي معظم الأشخاص الذين لديهم طفرة من المرض حتى يدفع المحفز الثاني، مثل عدوى النوروفيروس، البعض إلى تجاوز عتبة المرض.

وفي التجارب التي أجريت على الفئران المعدلة وراثيا لتكون الطفرة مرتبطة بمرض كرون لدى البشر، نجت الفئران التي أعطيت حقنة API5، في حين مات نصف المجموعة غير المعالجة. ويقول مؤلفو الدراسة إن هذا يؤكد فكرة أن البروتين يحمي الخلايا المعوية. وفي الأنسجة البشرية، وجد الباحثون أن الأشخاص المصابين بمرض كرون لديهم ما بين 5 إلى 10 مرات أقل من الخلايا التائية المنتجة لـ API5 في أنسجتهم المعوية مقارنة بالأشخاص غير المصابين بالمرض.

توفر نتائجنا رؤى جديدة حول الدور الرئيسي الذي يلعبه مثبط موت الخلايا المبرمج 5 في مرض كرون. وقد يوفر هذا الجزيء هدفًا جديدًا لعلاج مرض المناعة الذاتية المزمن هذا، والذي ثبت صعوبة علاجه على المدى الطويل.

يو ماتسوزاوا إيشيموتو، دكتور في الطب، دكتوراه، باحث رئيسي وأخصائي أمراض الجهاز الهضمي

ويشير الدكتور ماتسوزاوا إيشيموتو، زميل ما بعد الدكتوراه في جامعة نيويورك لانغون هيلث، إلى أن العلاجات الحالية التي تثبط جهاز المناعة تعرض المرضى لخطر الإصابة بالعدوى وغالباً ما تفقد فعاليتها بعد بضع سنوات من الاستخدام. ويضيف أن العلاج الذي يستهدف API5 يمكن أن يتجنب هذه المشاكل.

وفي سلسلة أخرى من التجارب، أنشأ الباحثون هياكل تشبه الأعضاء من أنسجة الأشخاص الذين ثبتت إصابتهم بالطفرة. يشار إلى أن هذه الهياكل تتكون فقط من خلايا من جدار الأمعاء. ثم قام فريق البحث بحقن API5 في هذه "الأمعاء الصغيرة" ووجدوا أن هذا العلاج يحمي الخلايا الموجودة في بطانة الأمعاء. علاوة على ذلك، فإن إضافة الخلايا التائية المنتجة لـ API5 تحمي أيضًا الغشاء المخاطي في الأمعاء.

يقول شوهي كويدي، دكتوراه، مؤلف مشارك في الدراسة وعالم كيمياء حيوية: "تساعد نتائج دراستنا في تفسير سبب كون الارتباطات الجينية مع مرض كرون أوسع بكثير من العدد الفعلي للأشخاص الذين يعانون من المرض". الدكتور كويدي هو أستاذ في قسم الكيمياء الحيوية والصيدلة الجزيئية وعضو في مركز بيرلماتر للسرطان في جامعة نيويورك لانغون.

"تشير دراستنا إلى أن عدوى النوروفيروس لدى الأفراد الذين يعانون من ضعف القدرة على إنتاج مثبط موت الخلايا المبرمج 5 يعجل بأمراض المناعة الذاتية الكاملة"، يضيف كين إتش. كادويل، دكتوراه، مؤلف مشارك كبير للدراسة وأستاذ علم الأحياء الدقيقة في عائلة ريكاناتي في جامعة نيويورك لانجون.

يشير الدكتور كادويل إلى أنه على الرغم من أن مؤلفي الدراسة حصلوا على بروتين API5 من الأنسجة البشرية بدلاً من القوارض، إلا أنه لا يزال من غير الواضح ما إذا كان يمكن إعطاء العلاج بالحقن بأمان عند البشر.

بعد ذلك، يخطط فريق البحث لدراسة التأثيرات طويلة المدى لحقن API5 لفهم ما إذا كان العلاج المستقبلي يمكن أن يعالج بشكل فعال مرض كرون، والذي يمكن أن يتفاقم بشكل متكرر على مدى فترة طويلة من الزمن.

تم توفير التمويل للدراسة من خلال منح المعاهد الوطنية للصحة R0IL123340، وR0IDK093668، وR0IAI140754، وR0IAI121244، وR0IAI130945، وR0IDK124336، وR0IDK088199. تم توفير تمويل إضافي من قبل معهد هوارد هيوز الطبي، ومؤسسة كينيث راينين، ومؤسسة كرون آند كوليتيس، وتحالف تاكيدا-كولومبيا-نيويورك.

تلقى الدكتور كادويل دعمًا بحثيًا من شركات Pfizer وTakeda وPacific Biosciences وGenentech وAbbvie وعمل كمستشار لشركة Puretech Health، التي تعمل على تطوير علاجات الميكروبيوم، بالإضافة إلى GentiBio وSynedgen. تلقى الدكتور Koide دعمًا بحثيًا من Argenx BVBA وBlack Diamond Therapeutics وPuretech Health وعمل كمستشار لشركة Black Diamond Therapeutics. لدى جامعة نيويورك لانجون براءات اختراع معلقة (10,722,600، 62/935,035 و63/157,225) للعلاجات التي تم تطويرها من خلال هذا النهج العلاجي، والتي يمكن أن يستفيد منها الدكتور كادويل، والدكتور كويدي، والدكتور ماتسوزاوا-إيشيموتو، وجامعة نيويورك لانجون ماليًا. ستتم إدارة شروط هذه العلاقات وفقًا لسياسات جامعة نيويورك لانجون.

مصدر:

جامعة نيويورك لانجون

مرجع:

ماتسوزاوا إيشيموتو، Y.، وآخرون. (2022) يخفي المستجيب γδ-IEL API5 القابلية الوراثية لموت خلايا بانيث. طبيعة. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.

.