Проучването може да е разрешило мистерия около болестта на Crohn

Проучването може да е разрешило мистерия около болестта на Crohn

Ново проучване може да е разрешило мистерия около болестта на Crohn, вид възпалително заболяване на червата, при което имунната система трябва да атакува нахлуващите микроби, вместо погрешка да атакува храносмилателния тракт на тялото. Норовирусът, често срещана инфекция, която причинява повръщане и диария, е един от няколкото вируса и бактерии, за които се смята, че предизвикват огнища на заболяване при хора с болестта на Crohn. Причината за това обаче не е известна.

Улика се появи, когато предишни проучвания установиха, че повечето хора с това състояние имат определена генетична промяна (мутация). Тази мутация прави клетките в чревната лигавица по-податливи на увреждане. Но мистерията се задълбочи, когато се разбра, че половината от всички американци имат същата рискова генетична мутация, но по-малко от половин милион развиват болестта на Crohn.

Новата работа върху мишки и човешка тъкан, публикувана онлайн на 5 октомври в списание Nature, показа за първи път, че при здрави хора имунната защита, наречена Т-клетки, секретира протеин, наречен инхибитор на апоптоза 5 (API5), който сигнализира на имунната система да спре да атакува клетките в чревната лигавица. Този протеин осигурява допълнителен слой защита срещу имунни увреждания, което позволява на хората с мутацията да имат здрави черва. Изследователите обаче откриха също, че норовирусната инфекция блокира Т клетъчната секреция на API5 при мишки, развъждани с форма на болестта на Crohn при гризачи, убивайки чревните клетки в процеса.

Работата, ръководена от изследователи от Grossman School of Medicine на Нюйоркския университет, подкрепя теорията, че API5 защитава повечето хора с мутация от болестта, докато втори тригер, като норовирусна инфекция, избута някои над прага на болестта.

При експерименти с мишки, генетично модифицирани, за да има мутация, свързана с болестта на Crohn при хора, мишки, на които е инжектиран API5, оцеляват, докато половината от нелекуваната група умира. Това потвърди идеята, че протеинът защитава чревните клетки, казват авторите на изследването. В човешката тъкан изследователите установиха, че хората с болестта на Crohn имат между 5 и 10 пъти по-малко Т-клетки, произвеждащи API5, в чревната си тъкан, отколкото хората без болестта.

Нашите резултати предоставят нови прозрения за ключовата роля, която играе инхибиторът на апоптоза 5 при болестта на Crohn. Тази молекула може да осигури нова цел за лечението на това хронично автоимунно заболяване, което се оказа трудно за лечение в дългосрочен план.

Ю Мацузава-Ишимото, MD, PhD, главен изследовател и гастроентеролог

Д-р Matsuzawa-Ishimoto, постдокторант в NYU Langone Health, отбелязва, че настоящите терапии, които потискат имунната система, излагат пациентите на висок риск от инфекция и често губят ефективност след няколко години употреба. Той добавя, че лечение, насочено към API5, може да предотврати тези проблеми.

В друга серия от експерименти изследователите създадоха органоподобни структури от тъкан от хора, които са дали положителен тест за мутацията. Трябва да се отбележи, че тези структури се състоят само от клетки от чревната стена. След това изследователският екип влива API5 в тези „мини черва“ и открива, че това лечение защитава клетките в чревната лигавица. Освен това, добавянето на API5-продуциращи Т клетки също защитава чревната лигавица.

„Резултатите от нашето проучване помагат да се обясни защо генетичните асоциации с болестта на Crohn са много по-широки от действителния брой хора, които страдат от болестта“, казва Шохей Койде, доктор, съавтор на изследването и биохимик. Д-р Koide е професор в катедрата по биохимия и молекулярна фармакология и член на Центъра за рак Perlmutter в NYU Langone.

„Нашето проучване предполага, че норовирусната инфекция на индивиди с отслабена способност да произвеждат инхибитор на апоптоза 5 ускорява пълноценно автоимунно заболяване“, добавя д-р Кен Х. Кадуел, съавтор на изследването и професор по микробиология на семейството на Recanati в NYU Langone.

Д-р Кадуел посочва, че докато авторите на изследването са получили протеина API5 от човешка тъкан, а не от гризачи, остава неясно дали инжекционното лечение може безопасно да се прилага при хора.

След това изследователският екип планира да проучи дългосрочните ефекти от инжекциите на API5, за да разбере по-добре дали бъдещото лечение може ефективно да лекува болестта на Crohn, която може да се обостря многократно за дълъг период от време.

Финансирането на проучването е осигурено от субсидии на Националния институт по здравеопазване R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 и R0IDK088199. Допълнително финансиране беше осигурено от Медицинския институт Хауърд Хюз, Фондация Кенет Рейнин, Фондация Крон и Колит и Алианса Такеда-Колумбия-Нюйоркския университет.

Д-р Кадуел е получил изследователска подкрепа от Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech и Abbvie и е служил като консултант за Puretech Health, която разработва микробиомни терапии, както и GentiBio и Synedgen. Д-р Койде е получил изследователска подкрепа от Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics и Puretech Health и е служил като консултант за Black Diamond Therapeutics. NYU Langone има чакащи патенти (10 722 600, 62/935 035 и 63/157 225) за терапии, разработени от този подход на лечение, от който д-р Cadwell, д-р Koide, д-р Matsuzawa-Ishimoto и NYU Langone могат да се възползват финансово. Условията на тези взаимоотношения ще бъдат администрирани в съответствие с политиките на NYU Langone.

източник:

NYU Langone

Справка:

Matsuzawa-Ishimoto, Y., et al. (2022) γδ-IEL ефекторът API5 маскира генетичната чувствителност към клетъчна смърт на Панет. Природата. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.

.