Undersøgelse kan have løst et mysterium omkring Crohns sygdom

Undersøgelse kan have løst et mysterium omkring Crohns sygdom

En ny undersøgelse kan have løst et mysterium omkring Crohns sygdom, en type inflammatorisk tarmsygdom, hvor immunsystemet formodes at angribe invaderende mikrober i stedet for fejlagtigt at angribe kroppens fordøjelseskanal. Norovirus, en almindelig infektion, der forårsager opkastning og diarré, er en af ​​flere vira og bakterier, der menes at udløse sygdomsudbrud hos mennesker med Crohns sygdom. Årsagen til dette kendes dog ikke.

Et spor dukkede op, da tidligere undersøgelser viste, at de fleste mennesker med tilstanden har en vis genetisk ændring (mutation). Denne mutation gør cellerne i tarmslimhinden mere modtagelige for beskadigelse. Men mysteriet blev dybere, da det blev erfaret, at halvdelen af ​​alle amerikanere har den samme risikable genetiske mutation, men færre end en halv million udvikler Crohns sygdom.

Det nye arbejde om mus og menneskeligt væv, der blev offentliggjort online 5. oktober i tidsskriftet Nature, viste for første gang, at hos raske mennesker udskiller immunforsvaret kaldet T-celler et protein kaldet apoptoseinhibitor 5 (API5), som signalerer immunsystemet til at stoppe med at angribe celler i tarmslimhinden. Dette protein giver et ekstra lag af beskyttelse mod immunskade, hvilket gør det muligt for mennesker med mutationen at have en sund tarm. Forskerne fandt dog også ud af, at norovirus-infektion blokerer T-celle-sekretion af API5 hos mus opdrættet med en gnaverform af Crohns sygdom, hvilket dræber tarmceller i processen.

Arbejdet, ledet af forskere ved NYU Grossman School of Medicine, understøtter teorien om, at API5 beskytter de fleste mennesker med mutationen mod sygdommen, indtil en anden trigger, såsom en norovirusinfektion, skubber nogle over sygdomstærsklen.

I forsøg med mus, der er genetisk modificeret til at have mutationen forbundet med Crohns sygdom hos mennesker, overlevede mus, der fik en API5-injektion, mens halvdelen af ​​den ubehandlede gruppe døde. Dette bekræftede ideen om, at proteinet beskytter tarmceller, siger undersøgelsesforfatterne. I humant væv fandt forskerne ud af, at mennesker med Crohns sygdom havde mellem 5 og 10 gange færre API5-producerende T-celler i deres tarmvæv end mennesker uden sygdommen.

Vores resultater giver ny indsigt i den nøglerolle, som apoptoseinhibitor 5 spiller i Crohns sygdom. Dette molekyle kan give et nyt mål for behandlingen af ​​denne kroniske autoimmune sygdom, som har vist sig vanskelig at behandle på lang sigt."

Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, hovedforsker og gastroenterolog

Dr. Matsuzawa-Ishimoto, en postdoktor ved NYU Langone Health, bemærker, at nuværende terapier, der undertrykker immunsystemet, sætter patienter i høj risiko for infektion og ofte mister effektiviteten efter et par års brug. Han tilføjer, at en behandling, der retter sig mod API5, kan afværge disse problemer.

I en anden række eksperimenter skabte forskerne organlignende strukturer fra væv fra mennesker, der testede positive for mutationen. Det er bemærkelsesværdigt, at disse strukturer kun bestod af celler fra tarmvæggen. Forskerholdet infunderede derefter API5 i disse "miniguts" og fandt ud af, at denne behandling beskyttede cellerne i tarmslimhinden. Desuden beskyttede tilføjelsen af ​​API5-producerende T-celler også tarmslimhinden.

"Resultaterne af vores undersøgelse hjælper med at forklare, hvorfor de genetiske associationer med Crohns sygdom er meget bredere end det faktiske antal mennesker, der lider af sygdommen," siger Shohei Koide, Ph.D., studiemedforfatter og biokemiker. Dr. Koide er professor i Institut for Biokemi og Molekylær Farmakologi og medlem af Perlmutter Cancer Center ved NYU Langone.

"Vores undersøgelse tyder på, at norovirusinfektion hos individer med en svækket evne til at producere apoptoseinhibitor 5 udløser fuldblods autoimmun sygdom," tilføjer Ken H. Cadwell, PhD, co-senior forfatter af undersøgelsen og Recanati Family Mikrobiolog professor i mikrobiologi ved NYU Langone.

Dr. Cadwell påpeger, at mens undersøgelsens forfattere opnåede API5-proteinet fra humant væv i stedet for gnavere, er det stadig uklart, om injektionsbehandlingen sikkert kan administreres til mennesker.

Dernæst planlægger forskerholdet at studere de langsigtede virkninger af API5-injektioner for bedre at forstå, om fremtidig behandling effektivt kan behandle Crohns sygdom, som kan blusse op gentagne gange over en længere periode.

Finansiering til undersøgelsen blev leveret af National Institutes of Health-tilskud R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 og R0IDK088199. Yderligere finansiering blev leveret af Howard Hughes Medical Institute, Kenneth Rainin Foundation, Crohn's & Colitis Foundation og Takeda-Columbia-NYU Alliance.

Dr. Cadwell har modtaget forskningsstøtte fra Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech og Abbvie og har fungeret som konsulent for Puretech Health, som udvikler mikrobiometerapier, samt GentiBio og Synedgen. Dr. Koide har modtaget forskningsstøtte fra Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics og Puretech Health og fungeret som konsulent for Black Diamond Therapeutics. NYU Langone har verserende patenter (10.722.600, 62/935.035 og 63/157.225) for terapier udviklet ud fra denne behandlingstilgang, som Dr. Cadwell, Dr. Koide, Dr. Matsuzawa-Ishimoto og NYU Langone kunne få økonomisk gavn af. Vilkårene for disse relationer vil blive administreret i overensstemmelse med NYU Langones politikker.

Kilde:

NYU Langone

Reference:

Matsuzawa-Ishimoto, Y., et al. (2022) γδ-IEL-effektoren API5 maskerer genetisk modtagelighed for Paneth-celledød. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.

.