Η μελέτη μπορεί να έχει λύσει ένα μυστήριο γύρω από τη νόσο του Crohn

Η μελέτη μπορεί να έχει λύσει ένα μυστήριο γύρω από τη νόσο του Crohn

Μια νέα μελέτη μπορεί να έχει λύσει ένα μυστήριο γύρω από τη νόσο του Crohn, έναν τύπο φλεγμονώδους νόσου του εντέρου στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα υποτίθεται ότι επιτίθεται στα εισβάλλοντα μικρόβια αντί να επιτίθεται κατά λάθος στην πεπτική οδό του σώματος. Ο νοροϊός, μια κοινή λοίμωξη που προκαλεί εμετό και διάρροια, είναι ένας από τους πολλούς ιούς και βακτήρια που πιστεύεται ότι προκαλούν εστίες ασθενειών σε άτομα με νόσο του Crohn. Ωστόσο, ο λόγος για αυτό δεν είναι γνωστός.

Μια ένδειξη προέκυψε όταν προηγούμενες μελέτες διαπίστωσαν ότι οι περισσότεροι άνθρωποι με την πάθηση έχουν μια συγκεκριμένη γενετική αλλαγή (μετάλλαξη). Αυτή η μετάλλαξη κάνει τα κύτταρα της εντερικής επένδυσης πιο επιρρεπή σε βλάβες. Αλλά το μυστήριο βάθυνε όταν μαθεύτηκε ότι οι μισοί Αμερικανοί έχουν την ίδια επικίνδυνη γενετική μετάλλαξη, αλλά λιγότεροι από μισό εκατομμύριο εμφανίζουν νόσο του Crohn.

Η νέα εργασία σε ποντίκια και ανθρώπινο ιστό, που δημοσιεύτηκε διαδικτυακά στις 5 Οκτωβρίου στο περιοδικό Nature, έδειξε για πρώτη φορά ότι σε υγιείς ανθρώπους, οι άμυνες του ανοσοποιητικού που ονομάζονται Τ κύτταρα εκκρίνουν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται αναστολέας απόπτωσης 5 (API5), η οποία σηματοδοτεί το ανοσοποιητικό σύστημα να σταματήσει να επιτίθεται στα κύτταρα της εντερικής επένδυσης. Αυτή η πρωτεΐνη παρέχει ένα επιπλέον στρώμα προστασίας από βλάβες του ανοσοποιητικού, επιτρέποντας στα άτομα με τη μετάλλαξη να έχουν ένα υγιές έντερο. Ωστόσο, οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι η μόλυνση από νοροϊό εμποδίζει την έκκριση των Τ κυττάρων του API5 σε ποντίκια που εκτρέφονται με μια μορφή τρωκτικών της νόσου του Crohn, σκοτώνοντας τα εντερικά κύτταρα στη διαδικασία.

Η εργασία, με επικεφαλής τους ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του NYU Grossman, υποστηρίζει τη θεωρία ότι το API5 προστατεύει τους περισσότερους ανθρώπους με τη μετάλλαξη από τη νόσο έως ότου μια δεύτερη σκανδάλη, όπως μια μόλυνση από νοροϊό, ωθήσει ορισμένους πάνω από το όριο της νόσου.

Σε πειράματα με ποντίκια γενετικά τροποποιημένα για να έχουν τη μετάλλαξη που συνδέεται με τη νόσο του Crohn στους ανθρώπους, τα ποντίκια που έλαβαν ένεση API5 επέζησαν, ενώ η μισή από την ομάδα που δεν υποβλήθηκε σε θεραπεία πέθανε. Αυτό επιβεβαίωσε την ιδέα ότι η πρωτεΐνη προστατεύει τα κύτταρα του εντέρου, λένε οι συγγραφείς της μελέτης. Στον ανθρώπινο ιστό, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα άτομα με νόσο του Crohn είχαν μεταξύ 5 και 10 φορές λιγότερα Τ κύτταρα που παράγουν API5 στον εντερικό τους ιστό από τα άτομα χωρίς τη νόσο.

Τα αποτελέσματά μας παρέχουν νέες ιδέες για τον βασικό ρόλο που διαδραματίζει ο αναστολέας απόπτωσης 5 στη νόσο του Crohn. Αυτό το μόριο μπορεί να αποτελέσει έναν νέο στόχο για τη θεραπεία αυτής της χρόνιας αυτοάνοσης νόσου, η οποία έχει αποδειχθεί δύσκολο να αντιμετωπιστεί μακροπρόθεσμα».

Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, κύριος ερευνητής και γαστρεντερολόγος

Ο Δρ Matsuzawa-Ishimoto, μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο NYU Langone Health, σημειώνει ότι οι τρέχουσες θεραπείες που καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα θέτουν τους ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο μόλυνσης και συχνά χάνουν την αποτελεσματικότητά τους μετά από μερικά χρόνια χρήσης. Προσθέτει ότι μια θεραπεία που στοχεύει το API5 θα μπορούσε να αποτρέψει αυτά τα προβλήματα.

Σε μια άλλη σειρά πειραμάτων, οι ερευνητές δημιούργησαν δομές που μοιάζουν με όργανα από ιστό ανθρώπων που βρέθηκαν θετικοί στη μετάλλαξη. Είναι αξιοσημείωτο ότι αυτές οι δομές αποτελούνταν μόνο από κύτταρα του εντερικού τοιχώματος. Η ερευνητική ομάδα στη συνέχεια έγχυσε το API5 σε αυτά τα «μινιέντερα» και διαπίστωσε ότι αυτή η θεραπεία προστάτευε τα κύτταρα στην εντερική επένδυση. Επιπλέον, η προσθήκη Τ-λεμφοκυττάρων που παράγουν API5 προστάτευε επίσης τον εντερικό βλεννογόνο.

«Τα αποτελέσματα της μελέτης μας εξηγούν γιατί οι γενετικές συσχετίσεις με τη νόσο του Crohn είναι πολύ ευρύτερες από τον πραγματικό αριθμό των ανθρώπων που πάσχουν από τη νόσο», λέει ο Shohei Koide, Ph.D., συν-συγγραφέας της μελέτης και βιοχημικός. Ο Δρ Koide είναι καθηγητής στο Τμήμα Βιοχημείας και Μοριακής Φαρμακολογίας και μέλος του Κέντρου Καρκίνου Perlmutter στο NYU Langone.

«Η μελέτη μας υποδηλώνει ότι η μόλυνση από νοροϊό ατόμων με εξασθενημένη ικανότητα να παράγουν αναστολέα απόπτωσης 5 προκαλεί πλήρη αυτοάνοση νόσο», προσθέτει ο Ken H. Cadwell, PhD, συν-ανώτερος συγγραφέας της μελέτης και Recanati Family Microbiologist Καθηγητής Μικροβιολογίας στο NYU Langone.

Ο Δρ Cadwell επισημαίνει ότι ενώ οι συγγραφείς της μελέτης έλαβαν την πρωτεΐνη API5 από ανθρώπινο ιστό και όχι από τρωκτικά, παραμένει ασαφές εάν η θεραπεία με ένεση μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια σε ανθρώπους.

Στη συνέχεια, η ερευνητική ομάδα σχεδιάζει να μελετήσει τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα των ενέσεων API5 για να κατανοήσει καλύτερα εάν η μελλοντική θεραπεία μπορεί να αντιμετωπίσει αποτελεσματικά τη νόσο του Crohn, η οποία μπορεί να ξεσπάσει επανειλημμένα για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Η χρηματοδότηση για τη μελέτη παρασχέθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας επιχορηγήσεις R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 και R0IDK088199. Πρόσθετη χρηματοδότηση παρασχέθηκε από το Ιατρικό Ινστιτούτο Howard Hughes, το Ίδρυμα Kenneth Rainin, το Ίδρυμα Crohn's & Colitis και τη Συμμαχία Takeda-Columbia-NYU.

Ο Δρ. Cadwell έχει λάβει ερευνητική υποστήριξη από τις Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech και Abbvie και έχει υπηρετήσει ως σύμβουλος για την Puretech Health, η οποία αναπτύσσει θεραπείες μικροβιώματος, καθώς και τις GentiBio και Synedgen. Ο Δρ Koide έχει λάβει ερευνητική υποστήριξη από την Argenx BVBA, τη Black Diamond Therapeutics και την Puretech Health και υπηρέτησε ως σύμβουλος της Black Diamond Therapeutics. Το NYU Langone έχει εκκρεμείς πατέντες (10.722.600, 62/935.035 και 63/157.225) για θεραπείες που αναπτύχθηκαν από αυτή τη θεραπευτική προσέγγιση, τις οποίες οι Δρ. Cadwell, Dr. Koide, Dr. Matsuzawa-Ishimoto και NYU Langone θα μπορούσαν να επωφεληθούν οικονομικά. Οι όροι αυτών των σχέσεων θα διαχειρίζονται σύμφωνα με τις πολιτικές του NYU Langone.

Πηγή:

NYU Langone

Αναφορά:

Matsuzawa-Ishimoto, Υ., et αϊ. (2022) Ο τελεστής γδ-IEL API5 καλύπτει τη γενετική ευαισθησία στο θάνατο των κυττάρων Paneth. Φύση. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.

.