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Un estudio puede haber resuelto un misterio que rodea a la enfermedad de Crohn
Un nuevo estudio puede haber resuelto un misterio que rodea a la enfermedad de Crohn, un tipo de enfermedad inflamatoria intestinal en la que se supone que el sistema inmunológico ataca a los microbios invasores en lugar de atacar por error el tracto digestivo del cuerpo. El norovirus, una infección común que causa vómitos y diarrea, es uno de varios virus y bacterias que se cree que desencadenan brotes de enfermedades en personas con enfermedad de Crohn. Sin embargo, se desconoce el motivo de esto. Una pista surgió cuando estudios anteriores encontraron que la mayoría de las personas con esta afección tienen un determinado cambio genético (mutación). Esta mutación hace que las células del revestimiento intestinal sean más susceptibles a sufrir daños. …
Un estudio puede haber resuelto un misterio que rodea a la enfermedad de Crohn
Un nuevo estudio puede haber resuelto un misterio que rodea a la enfermedad de Crohn, un tipo de enfermedad inflamatoria intestinal en la que se supone que el sistema inmunológico ataca a los microbios invasores en lugar de atacar por error el tracto digestivo del cuerpo. El norovirus, una infección común que causa vómitos y diarrea, es uno de varios virus y bacterias que se cree que desencadenan brotes de enfermedades en personas con enfermedad de Crohn. Sin embargo, se desconoce el motivo de esto.
Una pista surgió cuando estudios anteriores encontraron que la mayoría de las personas con esta afección tienen un determinado cambio genético (mutación). Esta mutación hace que las células del revestimiento intestinal sean más susceptibles a sufrir daños. Pero el misterio se profundizó cuando se supo que la mitad de los estadounidenses tienen la misma mutación genética riesgosa, pero menos de medio millón desarrollan la enfermedad de Crohn.
El nuevo trabajo en ratones y tejido humano, publicado en línea el 5 de octubre en la revista Nature, mostró por primera vez que en personas sanas, las defensas inmunes llamadas células T secretan una proteína llamada inhibidor de la apoptosis 5 (API5), que indica al sistema inmunológico que deje de atacar a las células del revestimiento intestinal. Esta proteína proporciona una capa adicional de protección contra el daño inmunológico, lo que permite a las personas con la mutación tener un intestino sano. Sin embargo, los investigadores también encontraron que la infección por norovirus bloquea la secreción de API5 por parte de las células T en ratones criados con una forma de roedor de la enfermedad de Crohn, matando las células intestinales en el proceso.
El trabajo, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York, respalda la teoría de que API5 protege a la mayoría de las personas con la mutación de la enfermedad hasta que un segundo desencadenante, como una infección por norovirus, empuja a algunas a superar el umbral de la enfermedad.
En experimentos con ratones modificados genéticamente para tener la mutación relacionada con la enfermedad de Crohn en humanos, los ratones que recibieron una inyección de API5 sobrevivieron, mientras que la mitad del grupo no tratado murió. Esto confirmó la idea de que la proteína protege las células intestinales, afirman los autores del estudio. En tejido humano, los investigadores encontraron que las personas con enfermedad de Crohn tenían entre 5 y 10 veces menos células T productoras de API5 en su tejido intestinal que las personas sin la enfermedad.
Nuestros resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre el papel clave que desempeña el inhibidor de la apoptosis 5 en la enfermedad de Crohn. Esta molécula puede proporcionar un nuevo objetivo para el tratamiento de esta enfermedad autoinmune crónica, que ha resultado difícil de tratar a largo plazo”.
Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, investigador principal y gastroenterólogo
El Dr. Matsuzawa-Ishimoto, becario postdoctoral en NYU Langone Health, señala que las terapias actuales que suprimen el sistema inmunológico exponen a los pacientes a un alto riesgo de infección y, a menudo, pierden eficacia después de unos años de uso. Añade que un tratamiento dirigido a API5 podría evitar estos problemas.
En otra serie de experimentos, los investigadores crearon estructuras similares a órganos a partir de tejido de personas que dieron positivo en la mutación. Es de destacar que estas estructuras estaban formadas únicamente por células de la pared intestinal. Luego, el equipo de investigación infundió API5 en estos "miniguts" y descubrió que este tratamiento protegía las células del revestimiento intestinal. Además, la adición de células T productoras de API5 también protegió la mucosa intestinal.
"Los resultados de nuestro estudio ayudan a explicar por qué las asociaciones genéticas con la enfermedad de Crohn son mucho más amplias que el número real de personas que padecen la enfermedad", dice Shohei Koide, Ph.D., coautor del estudio y bioquímico. El Dr. Koide es profesor del Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular y miembro del Centro Oncológico Perlmutter de NYU Langone.
"Nuestro estudio sugiere que la infección por norovirus de individuos con una capacidad debilitada para producir el inhibidor de la apoptosis 5 precipita una enfermedad autoinmune en toda regla", añade Ken H. Cadwell, PhD, coautor principal del estudio y profesor de microbiología de la familia Recanati en NYU Langone.
El Dr. Cadwell señala que, si bien los autores del estudio obtuvieron la proteína API5 de tejido humano y no de roedores, aún no está claro si el tratamiento inyectable puede administrarse de forma segura en humanos.
A continuación, el equipo de investigación planea estudiar los efectos a largo plazo de las inyecciones de API5 para comprender mejor si el tratamiento futuro puede tratar eficazmente la enfermedad de Crohn, que puede reaparecer repetidamente durante un largo período de tiempo.
La financiación para el estudio fue proporcionada por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 y R0IDK088199. El Instituto Médico Howard Hughes, la Fundación Kenneth Rainin, la Fundación Crohn's & Colitis y la Alianza Takeda-Columbia-NYU proporcionaron financiación adicional.
El Dr. Cadwell ha recibido apoyo de investigación de Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech y Abbvie y se ha desempeñado como consultor para Puretech Health, que está desarrollando terapias de microbiomas, así como para GentiBio y Synedgen. El Dr. Koide recibió apoyo de investigación de Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics y Puretech Health y se desempeñó como consultor para Black Diamond Therapeutics. NYU Langone tiene patentes pendientes (10.722.600, 62/935.035 y 63/157.225) para terapias desarrolladas a partir de este enfoque de tratamiento, de las que el Dr. Cadwell, el Dr. Koide, el Dr. Matsuzawa-Ishimoto y NYU Langone podrían beneficiarse financieramente. Los términos de estas relaciones se administrarán de acuerdo con las políticas de NYU Langone.
Fuente:
Universidad de Nueva York Langone
Referencia:
Matsuzawa-Ishimoto, Y., et al. (2022) El efector API5 γδ-IEL enmascara la susceptibilidad genética a la muerte de las células de Paneth. Naturaleza. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.
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