Tutkimus saattoi ratkaista Crohnin tautia ympäröivän mysteerin

Tutkimus saattoi ratkaista Crohnin tautia ympäröivän mysteerin

Uusi tutkimus on saattanut ratkaista mysteerin, joka liittyy Crohnin tautiin, tulehdukselliseen suolistosairauteen, jossa immuunijärjestelmän oletetaan hyökkäävän hyökkääviä mikrobeja vastaan ​​sen sijaan, että se hyökkäsi vahingossa kehon ruoansulatuskanavaan. Norovirus, yleinen oksentelua ja ripulia aiheuttava infektio, on yksi useista viruksista ja bakteereista, joiden uskotaan laukaisevan taudinpurkauksia ihmisillä, joilla on Crohnin tauti. Syytä tähän ei kuitenkaan tiedetä.

Vihje syntyi, kun aiemmat tutkimukset havaitsivat, että useimmilla sairastuneilla ihmisillä on tietty geneettinen muutos (mutaatio). Tämä mutaatio tekee suoliston limakalvon soluista alttiimpia vaurioille. Mutta mysteeri syveni, kun saatiin selville, että puolella kaikista amerikkalaisista on sama riskialtis geneettinen mutaatio, mutta alle puoli miljoonaa sairastaa Crohnin tautia.

Uusi hiiriä ja ihmiskudoksia koskeva tutkimus, joka julkaistiin verkossa 5. lokakuuta Nature-lehdessä, osoitti ensimmäistä kertaa, että terveillä ihmisillä immuunipuolustukset, joita kutsutaan T-soluiksi, erittävät proteiinia nimeltä apoptoosin estäjä 5 (API5), joka viestii immuunijärjestelmälle lopettamaan hyökkäämästä suolen limakalvojen soluihin. Tämä proteiini tarjoaa lisäsuojakerroksen immuunivaurioita vastaan, jolloin mutaation omaavilla ihmisillä on terve suolisto. Tutkijat havaitsivat kuitenkin myös, että norovirusinfektio estää API5:n T-soluerityksen hiirillä, jotka kasvatetaan Crohnin taudin jyrsijämuodon kanssa, tappaen samalla suolistosoluja.

NYU Grossman School of Medicine -koulun tutkijoiden johtama työ tukee teoriaa, jonka mukaan API5 suojaa useimpia mutaation saaneita ihmisiä taudilta, kunnes toinen laukaisin, kuten norovirusinfektio, työntää osan taudin kynnyksen yli.

Kokeissa hiirillä, jotka oli muunnettu geneettisesti siten, että mutaatio liittyy ihmisten Crohnin tautiin, API5-ruiskeen saaneet hiiret selvisivät hengissä, kun taas puolet hoitamattomasta ryhmästä kuoli. Tämä vahvisti ajatuksen, että proteiini suojaa suolistosoluja, sanovat tutkimuksen tekijät. Ihmiskudoksessa tutkijat havaitsivat, että Crohnin tautia sairastavilla ihmisillä oli 5–10 kertaa vähemmän API5:tä tuottavia T-soluja suolistokudoksessa kuin ihmisillä, joilla ei ollut tautia.

Tuloksemme tarjoavat uusia näkemyksiä apoptoosin estäjän 5:n keskeisestä roolista Crohnin taudissa. Tämä molekyyli voi tarjota uuden kohteen tämän kroonisen autoimmuunisairauden hoidossa, jonka hoito on pitkällä aikavälillä osoittautunut vaikeaksi."

Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, johtava tutkija ja gastroenterologi

Tohtori Matsuzawa-Ishimoto, NYU Langone Healthin tutkijatohtori, toteaa, että nykyiset immuunijärjestelmää heikentävät hoidot asettavat potilaille suuren infektioriskin ja menettävät usein tehonsa muutaman vuoden käytön jälkeen. Hän lisää, että API5:een kohdistuva hoito voi välttää nämä ongelmat.

Toisessa koesarjassa tutkijat loivat elimen kaltaisia ​​rakenteita kudoksesta ihmisistä, joiden mutaatio oli positiivinen. On huomionarvoista, että nämä rakenteet koostuivat vain suolen seinämän soluista. Tutkimusryhmä infusoi sitten API5:tä näihin "minigutteihin" ja havaitsi, että tämä hoito suojasi suolen limakalvon soluja. Lisäksi API5:tä tuottavien T-solujen lisääminen suojasi myös suolen limakalvoa.

"Tutkimuksemme tulokset auttavat selittämään, miksi geneettiset yhteydet Crohnin tautiin ovat paljon laajempia kuin taudista kärsivien ihmisten todellinen määrä", sanoo Shohei Koide, Ph.D., tutkimuksen toinen kirjoittaja ja biokemisti. Tri Koide on biokemian ja molekyylifarmakologian laitoksen professori ja Perlmutter Cancer Centerin jäsen NYU Langonessa.

"Tutkimuksemme viittaa siihen, että henkilöiden, joilla on heikentynyt kyky tuottaa apoptoosin estäjä 5:tä, norovirusinfektio saa aikaan täysimittaisen autoimmuunisairauden", lisää Ken H. Cadwell, PhD, tutkimuksen toinen vanhempi kirjoittaja ja Recanati-perhemikrobiologi, mikrobiologian professori NYU Langonessa.

Tohtori Cadwell huomauttaa, että vaikka tutkimuksen tekijät saivat API5-proteiinin ihmiskudoksesta jyrsijöiden sijaan, on edelleen epäselvää, voidaanko injektiohoitoa antaa turvallisesti ihmisille.

Seuraavaksi tutkimusryhmä aikoo tutkia API5-injektioiden pitkän aikavälin vaikutuksia ymmärtääkseen paremmin, voiko tuleva hoito tehokkaasti hoitaa Crohnin tautia, joka voi puhkeaa toistuvasti pitkän ajan kuluessa.

Tutkimusta rahoittivat National Institutes of Healthin apurahat R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 ja R0IDK088199. Lisärahoitusta tarjosivat Howard Hughes Medical Institute, Kenneth Rainin Foundation, Crohn's & Colitis Foundation ja Takeda-Columbia-NYU Alliance.

Tohtori Cadwell on saanut tutkimustukea Pfizeriltä, ​​Takedalta, Pacific Biosciencesilta, Genentechiltä ja Abbvielta, ja hän on toiminut konsulttina mikrobiomihoitoja kehittävälle Puretech Healthille sekä GentiBiolle ja Synedgenille. Tri Koide on saanut tutkimustukea Argenx BVBA:lta, Black Diamond Therapeuticsilta ja Puretech Healthilta ja toiminut konsulttina Black Diamond Therapeuticsille. NYU Langonella on vireillä patentteja (10 722 600, 62/935 035 ja 63/157 225) tällä hoitomenetelmällä kehitetyille hoitomuodoille, joista tri Cadwell, Tri Koide, Tri Matsuzawa-Ishimoto ja NYU Langone voisivat hyötyä taloudellisesti. Näiden suhteiden ehtoja hallinnoidaan NYU Langonen käytäntöjen mukaisesti.

Lähde:

NYU Langone

Viite:

Matsuzawa-Ishimoto, Y. et ai. (2022) γδ-IEL-efektori API5 peittää geneettisen alttiuden Paneth-solukuolemaan. Luonto. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.

.