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Une étude pourrait avoir résolu un mystère entourant la maladie de Crohn
Une nouvelle étude pourrait avoir résolu un mystère entourant la maladie de Crohn, un type de maladie inflammatoire de l'intestin dans laquelle le système immunitaire est censé attaquer les microbes envahisseurs plutôt que d'attaquer par erreur le tube digestif du corps. Le norovirus, une infection courante qui provoque des vomissements et de la diarrhée, est l'un des nombreux virus et bactéries susceptibles de déclencher des épidémies chez les personnes atteintes de la maladie de Crohn. Cependant, la raison n’en est pas connue. Un indice est apparu lorsque des études antérieures ont révélé que la plupart des personnes atteintes de cette maladie présentaient un certain changement génétique (mutation). Cette mutation rend les cellules de la muqueuse intestinale plus sensibles aux dommages. …
Une étude pourrait avoir résolu un mystère entourant la maladie de Crohn
Une nouvelle étude pourrait avoir résolu un mystère entourant la maladie de Crohn, un type de maladie inflammatoire de l'intestin dans laquelle le système immunitaire est censé attaquer les microbes envahisseurs plutôt que d'attaquer par erreur le tube digestif du corps. Le norovirus, une infection courante qui provoque des vomissements et de la diarrhée, est l'un des nombreux virus et bactéries susceptibles de déclencher des épidémies chez les personnes atteintes de la maladie de Crohn. Cependant, la raison n’en est pas connue.
Un indice est apparu lorsque des études antérieures ont révélé que la plupart des personnes atteintes de cette maladie présentaient un certain changement génétique (mutation). Cette mutation rend les cellules de la muqueuse intestinale plus sensibles aux dommages. Mais le mystère s'est approfondi lorsqu'on a appris que la moitié des Américains présentaient la même mutation génétique à risque, mais que moins d'un demi-million développaient la maladie de Crohn.
Les nouveaux travaux sur les souris et les tissus humains, publiés en ligne le 5 octobre dans la revue Nature, ont montré pour la première fois que chez les personnes en bonne santé, les défenses immunitaires appelées cellules T sécrètent une protéine appelée inhibiteur de l'apoptose 5 (API5), qui signale au système immunitaire de cesser d'attaquer les cellules de la muqueuse intestinale. Cette protéine fournit une couche supplémentaire de protection contre les dommages immunitaires, permettant aux personnes porteuses de la mutation d’avoir un intestin sain. Cependant, les chercheurs ont également découvert que l'infection à norovirus bloque la sécrétion des lymphocytes T d'API5 chez les souris élevées avec une forme de rongeur de la maladie de Crohn, tuant ainsi les cellules intestinales.
Le travail, dirigé par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine, soutient la théorie selon laquelle l'API5 protège la plupart des personnes porteuses de la mutation de la maladie jusqu'à ce qu'un deuxième déclencheur, tel qu'une infection à norovirus, en pousse certaines au-dessus du seuil de la maladie.
Dans des expériences avec des souris génétiquement modifiées pour avoir la mutation liée à la maladie de Crohn chez l'homme, les souris ayant reçu une injection d'API5 ont survécu, tandis que la moitié du groupe non traité est décédé. Cela a confirmé l'idée selon laquelle la protéine protège les cellules intestinales, affirment les auteurs de l'étude. Dans les tissus humains, les chercheurs ont découvert que les personnes atteintes de la maladie de Crohn avaient entre 5 et 10 fois moins de lymphocytes T producteurs d'API5 dans leur tissu intestinal que les personnes non atteintes.
Nos résultats apportent de nouvelles informations sur le rôle clé joué par l'inhibiteur de l'apoptose 5 dans la maladie de Crohn. Cette molécule pourrait constituer une nouvelle cible pour le traitement de cette maladie auto-immune chronique, qui s’avère difficile à traiter à long terme.
Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, chercheur principal et gastro-entérologue
Le Dr Matsuzawa-Ishimoto, chercheur postdoctoral à NYU Langone Health, note que les thérapies actuelles qui suppriment le système immunitaire exposent les patients à un risque élevé d'infection et perdent souvent de leur efficacité après quelques années d'utilisation. Il ajoute qu’un traitement ciblant l’API5 pourrait éviter ces problèmes.
Dans une autre série d’expériences, les chercheurs ont créé des structures semblables à des organes à partir de tissus provenant de personnes testées positives pour la mutation. Il est à noter que ces structures étaient constituées uniquement de cellules provenant de la paroi intestinale. L’équipe de recherche a ensuite perfusé de l’API5 dans ces « mini-intestins » et a découvert que ce traitement protégeait les cellules de la muqueuse intestinale. De plus, l’ajout de cellules T productrices d’API5 a également protégé la muqueuse intestinale.
"Les résultats de notre étude aident à expliquer pourquoi les associations génétiques avec la maladie de Crohn sont beaucoup plus larges que le nombre réel de personnes souffrant de la maladie", explique Shohei Koide, Ph.D., co-auteur de l'étude et biochimiste. Le Dr Koide est professeur au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire et membre du Perlmutter Cancer Center de NYU Langone.
"Notre étude suggère que l'infection à norovirus d'individus ayant une capacité affaiblie à produire un inhibiteur de l'apoptose 5 précipite une maladie auto-immune à part entière", ajoute Ken H. Cadwell, PhD, co-auteur principal de l'étude et professeur de microbiologie de la famille Recanati à NYU Langone.
Le Dr Cadwell souligne que même si les auteurs de l'étude ont obtenu la protéine API5 à partir de tissus humains plutôt que de rongeurs, il reste difficile de savoir si le traitement par injection peut être administré en toute sécurité chez l'homme.
Ensuite, l'équipe de recherche prévoit d'étudier les effets à long terme des injections d'API5 afin de mieux comprendre si un futur traitement peut traiter efficacement la maladie de Crohn, qui peut éclater à plusieurs reprises sur une longue période.
Le financement de l’étude a été assuré par les subventions R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 et R0IDK088199 des National Institutes of Health. Un financement supplémentaire a été fourni par le Howard Hughes Medical Institute, la Kenneth Rainin Foundation, la Crohn’s & Colitis Foundation et la Takeda-Columbia-NYU Alliance.
Le Dr Cadwell a reçu le soutien de recherche de Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech et Abbvie et a été consultant pour Puretech Health, qui développe des thérapies liées au microbiome, ainsi que pour GentiBio et Synedgen. Le Dr Koide a reçu le soutien de recherche d'Argenx BVBA, de Black Diamond Therapeutics et de Puretech Health et a été consultant pour Black Diamond Therapeutics. NYU Langone a des brevets en attente (10 722 600, 62/935 035 et 63/157 225) pour des thérapies développées à partir de cette approche thérapeutique, dont le Dr Cadwell, le Dr Koide, le Dr Matsuzawa-Ishimoto et NYU Langone pourraient bénéficier financièrement. Les termes de ces relations seront administrés conformément aux politiques de NYU Langone.
Source:
Référence:
Matsuzawa-Ishimoto, Y., et al. (2022) L’effecteur γδ-IEL API5 masque la susceptibilité génétique à la mort des cellules de Paneth. Nature. est ce que je.org/10.1038/s41586-022-05259-y.
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