A tanulmány megfejthette a Crohn-betegséggel kapcsolatos rejtélyt

A tanulmány megfejthette a Crohn-betegséggel kapcsolatos rejtélyt

Egy új tanulmány megfejthetett egy rejtélyt a Crohn-betegség körül, a gyulladásos bélbetegség egy fajtája, amelyben az immunrendszernek a behatoló mikrobákat kellene megtámadnia, nem pedig tévedésből a szervezet emésztőrendszerét. A norovírus, egy gyakori fertőzés, amely hányást és hasmenést okoz, egyike annak a számos vírusnak és baktériumnak, amelyekről úgy gondolják, hogy Crohn-betegségben szenvedőknél járványkitörést váltanak ki. Ennek oka azonban nem ismert.

Egy nyomra bukkant, amikor korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a legtöbb ilyen betegségben szenvedő embernek van egy bizonyos genetikai változása (mutációja). Ez a mutáció érzékenyebbé teszi a bélnyálkahártya sejtjeit a károsodásra. Ám a rejtély elmélyült, amikor megtudták, hogy az amerikaiak felének ugyanaz a kockázatos genetikai mutációja van, de kevesebb mint félmilliónál alakul ki Crohn-betegség.

Az egerekkel és az emberi szövetekkel foglalkozó új munka, amelyet október 5-én tettek közzé a Nature folyóiratban, először mutatta ki, hogy egészséges embereknél a T-sejteknek nevezett immunvédelem egy apoptózisgátló 5 (API5) nevű fehérjét választ ki, amely jelzi az immunrendszernek, hogy hagyja abba a bélnyálkahártya sejtjeinek támadását. Ez a fehérje további védelmet nyújt az immunrendszer károsodásával szemben, lehetővé téve a mutációval rendelkező emberek egészséges bélrendszerét. A kutatók azonban azt is megállapították, hogy a norovírus fertőzés blokkolja az API5 T-sejt-szekrécióját a Crohn-betegség rágcsálós formájával tenyésztett egerekben, és közben elpusztítja a bélsejteket.

A NYU Grossman School of Medicine kutatói által vezetett munka alátámasztja azt az elméletet, hogy az API5 megvédi a mutációval rendelkező emberek többségét a betegségtől mindaddig, amíg egy második kiváltó ok, például egy norovírus fertőzés át nem tolja a betegség küszöbét.

Az egerekkel végzett kísérletekben, amelyeket genetikailag úgy módosítottak, hogy a mutációt emberi Crohn-betegséghez hozzák, az API5 injekciót kapott egerek túlélték, míg a kezeletlen csoport fele elpusztult. Ez megerősítette azt az elképzelést, hogy a fehérje védi a bélsejteket, állítják a tanulmány szerzői. Az emberi szövetek vizsgálata során a kutatók azt találták, hogy a Crohn-betegségben szenvedők bélszövetében 5-10-szer kevesebb API5-termelő T-sejt található, mint a betegségben nem szenvedőknek.

Eredményeink új betekintést nyújtanak az 5-ös apoptózisgátló kulcsszerepébe a Crohn-betegségben. Ez a molekula új célpontot jelenthet ennek a krónikus autoimmun betegségnek a kezelésében, amely hosszú távon nehezen kezelhetőnek bizonyult."

Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, vezető kutató és gasztroenterológus

Dr. Matsuzawa-Ishimoto, a NYU Langone Health posztdoktori ösztöndíjasa megjegyzi, hogy a jelenlegi, az immunrendszert elnyomó terápiák nagy fertőzésveszélynek teszik ki a betegeket, és néhány év használat után gyakran elvesztik hatékonyságukat. Hozzáteszi, hogy az API5-öt célzó kezelés elkerülheti ezeket a problémákat.

Egy másik kísérletsorozatban a kutatók szervszerű struktúrákat hoztak létre olyan emberek szöveteiből, akiknél pozitív volt a mutáció. Figyelemre méltó, hogy ezek a struktúrák csak a bélfal sejtjeiből álltak. A kutatócsoport ezután API5-öt infundált ezekbe a „miniguttákba”, és megállapította, hogy ez a kezelés megvédi a bélnyálkahártya sejtjeit. Ezenkívül az API5-termelő T-sejtek hozzáadása a bélnyálkahártyát is védte.

„Tanulmányunk eredményei segítenek megmagyarázni, hogy a Crohn-betegséggel való genetikai összefüggések miért sokkal szélesebbek, mint a betegségben szenvedők tényleges száma” – mondja Shohei Koide, Ph.D., a tanulmány társszerzője és biokémikusa. Dr. Koide a Biokémiai és Molekuláris Farmakológiai Tanszék professzora, valamint a NYU Langone Perlmutter Cancer Center tagja.

"Tanulmányunk azt sugallja, hogy az 5-ös apoptózis inhibitor termelésére gyengült képességű egyének norovírusfertőzése teljes körű autoimmun betegséget vált ki" - teszi hozzá Ken H. Cadwell, PhD, a tanulmány társszerzője és a NYU Langone Recanati család mikrobiológus professzora.

Dr. Cadwell rámutat arra, hogy bár a tanulmány szerzői az API5 fehérjét emberi szövetekből, nem pedig rágcsálókból szerezték be, továbbra sem világos, hogy az injekciós kezelés biztonságosan alkalmazható-e emberben.

Ezután a kutatócsoport azt tervezi, hogy tanulmányozza az API5 injekciók hosszú távú hatásait, hogy jobban megértse, vajon a jövőbeni kezelés hatékonyan tudja-e kezelni a Crohn-betegséget, amely hosszú időn keresztül ismételten fellángolhat.

A tanulmány finanszírozását az Országos Egészségügyi Intézetek R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 és R0IDK088199 támogatások biztosították. További finanszírozást a Howard Hughes Medical Institute, a Kenneth Rainin Alapítvány, a Crohn's & Colitis Foundation és a Takeda-Columbia-NYU Szövetség biztosított.

Dr. Cadwell kutatási támogatást kapott a Pfizertől, a Takedától, a Pacific Biosciencestől, a Genentechtől és az Abbvie-től, és tanácsadóként szolgált a mikrobiomterápiákat fejlesztő Puretech Health-nél, valamint a GentiBio-nál és a Synedgennél. Dr. Koide kutatási támogatást kapott az Argenx BVBA-tól, a Black Diamond Therapeutics-tól és a Puretech Health-től, és tanácsadóként szolgált a Black Diamond Therapeutics-nál. A NYU Langone függőben lévő szabadalmakkal rendelkezik (10 722 600, 62/935 035 és 63/157 225) az ebből a kezelési megközelítésből kifejlesztett terápiákra, amelyeknek Dr. Cadwell, Dr. Koide, Dr. Matsuzawa-Ishimoto és a NYU Langone anyagi haszna származhat. E kapcsolatok feltételeit a NYU Langone szabályzatának megfelelően kell kezelni.

Forrás:

NYU Langone

Referencia:

Matsuzawa-Ishimoto, Y. és mtsai. (2022) A γδ-IEL effektor API5 elfedi a Paneth sejthalálra való genetikai érzékenységet. Természet. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.

.