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Lo studio potrebbe aver risolto un mistero che circonda la malattia di Crohn
Un nuovo studio potrebbe aver risolto un mistero che circonda la malattia di Crohn, un tipo di malattia infiammatoria intestinale in cui si suppone che il sistema immunitario attacchi i microbi invasori anziché attaccare erroneamente il tratto digestivo del corpo. Il norovirus, un'infezione comune che provoca vomito e diarrea, è uno dei numerosi virus e batteri che si ritiene possano scatenare epidemie nelle persone affette da morbo di Crohn. Tuttavia, la ragione di ciò non è nota. Un indizio è emerso quando studi precedenti hanno scoperto che la maggior parte delle persone affette da questa condizione presenta un certo cambiamento genetico (mutazione). Questa mutazione rende le cellule del rivestimento intestinale più suscettibili ai danni. …
Lo studio potrebbe aver risolto un mistero che circonda la malattia di Crohn
Un nuovo studio potrebbe aver risolto un mistero che circonda la malattia di Crohn, un tipo di malattia infiammatoria intestinale in cui si suppone che il sistema immunitario attacchi i microbi invasori anziché attaccare erroneamente il tratto digestivo del corpo. Il norovirus, un'infezione comune che provoca vomito e diarrea, è uno dei numerosi virus e batteri che si ritiene possano scatenare epidemie nelle persone affette da morbo di Crohn. Tuttavia, la ragione di ciò non è nota.
Un indizio è emerso quando studi precedenti hanno scoperto che la maggior parte delle persone affette da questa condizione presenta un certo cambiamento genetico (mutazione). Questa mutazione rende le cellule del rivestimento intestinale più suscettibili ai danni. Ma il mistero si aggravò quando si apprese che la metà degli americani presenta la stessa rischiosa mutazione genetica, ma meno di mezzo milione sviluppa la malattia di Crohn.
Il nuovo lavoro su topi e tessuti umani, pubblicato online il 5 ottobre sulla rivista Nature, ha mostrato per la prima volta che nelle persone sane, le difese immunitarie chiamate cellule T secernono una proteina chiamata inibitore dell’apoptosi 5 (API5), che segnala al sistema immunitario di smettere di attaccare le cellule del rivestimento intestinale. Questa proteina fornisce un ulteriore livello di protezione contro il danno immunitario, consentendo alle persone con la mutazione di avere un intestino sano. Tuttavia, i ricercatori hanno anche scoperto che l'infezione da norovirus blocca la secrezione delle cellule T di API5 nei topi allevati con una forma di roditore della malattia di Crohn, uccidendo le cellule intestinali nel processo.
Il lavoro, condotto da ricercatori della NYU Grossman School of Medicine, supporta la teoria secondo cui l’API5 protegge la maggior parte delle persone con la mutazione dalla malattia fino a quando un secondo fattore scatenante, come un’infezione da norovirus, ne spinge alcune oltre la soglia della malattia.
Negli esperimenti con topi geneticamente modificati per avere la mutazione collegata alla malattia di Crohn negli esseri umani, i topi a cui era stata somministrata un'iniezione di API5 sono sopravvissuti, mentre la metà del gruppo non trattato è morta. Ciò ha confermato l'idea che la proteina protegga le cellule intestinali, affermano gli autori dello studio. Nei tessuti umani, i ricercatori hanno scoperto che le persone affette dal morbo di Crohn avevano tra 5 e 10 volte meno cellule T produttrici di API5 nel loro tessuto intestinale rispetto alle persone senza la malattia.
I nostri risultati forniscono nuove informazioni sul ruolo chiave svolto dall’inibitore dell’apoptosi 5 nella malattia di Crohn. Questa molecola potrebbe fornire un nuovo bersaglio per il trattamento di questa malattia autoimmune cronica, che si è rivelata difficile da trattare a lungo termine”.
Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, ricercatore principale e gastroenterologo
Il dottor Matsuzawa-Ishimoto, ricercatore post-dottorato presso la NYU Langone Health, osserva che le attuali terapie che sopprimono il sistema immunitario mettono i pazienti ad alto rischio di infezione e spesso perdono efficacia dopo alcuni anni di utilizzo. Aggiunge che un trattamento mirato all’API5 potrebbe evitare questi problemi.
In un'altra serie di esperimenti, i ricercatori hanno creato strutture simili ad organi da tessuti di persone risultate positive alla mutazione. È interessante notare che queste strutture consistevano solo di cellule della parete intestinale. Il gruppo di ricerca ha poi infuso l’API5 in questi “minibudella” e ha scoperto che questo trattamento proteggeva le cellule del rivestimento intestinale. Inoltre, l’aggiunta di cellule T produttrici di API5 ha protetto anche la mucosa intestinale.
"I risultati del nostro studio aiutano a spiegare perché le associazioni genetiche con la malattia di Crohn sono molto più ampie del numero effettivo di persone che soffrono della malattia", afferma Shohei Koide, Ph.D., coautore dello studio e biochimico. Il dottor Koide è professore presso il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare e membro del Perlmutter Cancer Center presso la NYU Langone.
"Il nostro studio suggerisce che l'infezione da norovirus di individui con una capacità indebolita di produrre l'inibitore dell'apoptosi 5 precipita una malattia autoimmune conclamata", aggiunge Ken H. Cadwell, PhD, co-autore senior dello studio e professore di microbiologia della famiglia di Recanati presso la NYU Langone.
Il dottor Cadwell sottolinea che, sebbene gli autori dello studio abbiano ottenuto la proteina API5 da tessuti umani anziché da roditori, non è chiaro se il trattamento iniettivo possa essere somministrato in modo sicuro negli esseri umani.
Successivamente, il gruppo di ricerca prevede di studiare gli effetti a lungo termine delle iniezioni di API5 per capire meglio se il trattamento futuro può trattare efficacemente la malattia di Crohn, che può manifestarsi ripetutamente per un lungo periodo di tempo.
Il finanziamento per lo studio è stato fornito dalle sovvenzioni R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 e R0IDK088199 del National Institutes of Health. Ulteriori finanziamenti sono stati forniti dall’Howard Hughes Medical Institute, dalla Kenneth Rainin Foundation, dalla Crohn’s & Colitis Foundation e dalla Takeda-Columbia-NYU Alliance.
Il dottor Cadwell ha ricevuto supporto alla ricerca da Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech e Abbvie ed è stato consulente per Puretech Health, che sta sviluppando terapie per il microbioma, nonché GentiBio e Synedgen. Il Dr. Koide ha ricevuto supporto alla ricerca da Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics e Puretech Health ed è stato consulente per Black Diamond Therapeutics. La NYU Langone ha brevetti in attesa (10,722,600, 62/935,035 e 63/157,225) per terapie sviluppate da questo approccio terapeutico, di cui il Dr. Cadwell, il Dr. Koide, il Dr. Matsuzawa-Ishimoto e la NYU Langone potrebbero trarre vantaggio finanziario. I termini di questi rapporti saranno gestiti in conformità con le politiche della NYU Langone.
Fonte:
Riferimento:
Matsuzawa-Ishimoto, Y., et al. (2022) L'effettore γδ-IEL API5 maschera la suscettibilità genetica alla morte delle cellule di Paneth. Natura. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.
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