Suche
Mein Konto
Onderzoek heeft mogelijk een mysterie rond de ziekte van Crohn opgelost
Een nieuwe studie heeft mogelijk een mysterie opgelost rond de ziekte van Crohn, een soort inflammatoire darmziekte waarbij het immuunsysteem binnendringende microben moet aanvallen in plaats van per ongeluk het spijsverteringskanaal van het lichaam aan te vallen. Het norovirus, een veel voorkomende infectie die braken en diarree veroorzaakt, is een van de vele virussen en bacteriën waarvan wordt aangenomen dat ze ziekte-uitbraken veroorzaken bij mensen met de ziekte van Crohn. De reden hiervoor is echter niet bekend. Er kwam een aanwijzing naar voren toen uit eerdere onderzoeken bleek dat de meeste mensen met de aandoening een bepaalde genetische verandering (mutatie) hebben. Deze mutatie maakt de cellen in de darmwand gevoeliger voor beschadiging. …
Onderzoek heeft mogelijk een mysterie rond de ziekte van Crohn opgelost
Een nieuwe studie heeft mogelijk een mysterie opgelost rond de ziekte van Crohn, een soort inflammatoire darmziekte waarbij het immuunsysteem binnendringende microben moet aanvallen in plaats van per ongeluk het spijsverteringskanaal van het lichaam aan te vallen. Het norovirus, een veel voorkomende infectie die braken en diarree veroorzaakt, is een van de vele virussen en bacteriën waarvan wordt aangenomen dat ze ziekte-uitbraken veroorzaken bij mensen met de ziekte van Crohn. De reden hiervoor is echter niet bekend.
Er kwam een aanwijzing naar voren toen uit eerdere onderzoeken bleek dat de meeste mensen met de aandoening een bepaalde genetische verandering (mutatie) hebben. Deze mutatie maakt de cellen in de darmwand gevoeliger voor beschadiging. Maar het mysterie werd groter toen bekend werd dat de helft van alle Amerikanen dezelfde risicovolle genetische mutatie heeft, maar dat minder dan een half miljoen mensen de ziekte van Crohn ontwikkelen.
Het nieuwe werk aan muizen en menselijk weefsel, online gepubliceerd op 5 oktober in het tijdschrift Nature, toonde voor het eerst aan dat bij gezonde mensen de immuunafweer, T-cellen genaamd, een eiwit afscheidt dat apoptose-remmer 5 (API5) wordt genoemd en dat het immuunsysteem signaleert om te stoppen met het aanvallen van cellen in de darmwand. Dit eiwit biedt een extra beschermingslaag tegen immuunschade, waardoor mensen met de mutatie gezonde darmen kunnen hebben. De onderzoekers ontdekten echter ook dat norovirusinfectie de T-celuitscheiding van API5 blokkeert bij muizen gefokt met een knaagdiervorm van de ziekte van Crohn, waarbij darmcellen worden gedood.
Het werk, geleid door onderzoekers van de NYU Grossman School of Medicine, ondersteunt de theorie dat API5 de meeste mensen met de mutatie tegen de ziekte beschermt totdat een tweede trigger, zoals een norovirusinfectie, sommigen over de ziektedrempel duwt.
In experimenten met muizen die genetisch gemodificeerd waren om de mutatie te hebben die verband houdt met de ziekte van Crohn bij mensen, overleefden muizen die een API5-injectie kregen, terwijl de helft van de onbehandelde groep stierf. Dit bevestigde het idee dat het eiwit darmcellen beschermt, zeggen de auteurs van het onderzoek. In menselijk weefsel ontdekten onderzoekers dat mensen met de ziekte van Crohn tussen de 5 en 10 keer minder API5-producerende T-cellen in hun darmweefsel hadden dan mensen zonder de ziekte.
Onze resultaten bieden nieuwe inzichten in de sleutelrol die apoptose-remmer 5 speelt bij de ziekte van Crohn. Dit molecuul kan een nieuw doelwit vormen voor de behandeling van deze chronische auto-immuunziekte, die op de lange termijn moeilijk te behandelen is gebleken.”
Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, hoofdonderzoeker en gastro-enteroloog
Dr. Matsuzawa-Ishimoto, een postdoctoraal onderzoeker bij NYU Langone Health, merkt op dat de huidige therapieën die het immuunsysteem onderdrukken patiënten een hoog risico op infectie geven en na een paar jaar gebruik vaak hun effectiviteit verliezen. Hij voegt eraan toe dat een behandeling die zich richt op API5 deze problemen zou kunnen voorkomen.
In een andere reeks experimenten creëerden de onderzoekers orgaanachtige structuren uit weefsel van mensen die positief testten op de mutatie. Opmerkelijk is dat deze structuren alleen uit cellen uit de darmwand bestonden. Het onderzoeksteam injecteerde vervolgens API5 in deze ‘miniguts’ en ontdekte dat deze behandeling de cellen in de darmwand beschermde. Bovendien beschermde de toevoeging van API5-producerende T-cellen ook het darmslijmvlies.
"De resultaten van ons onderzoek helpen verklaren waarom de genetische associaties met de ziekte van Crohn veel breder zijn dan het werkelijke aantal mensen dat aan de ziekte lijdt", zegt Shohei Koide, Ph.D., co-auteur en biochemicus van het onderzoek. Dr. Koide is professor bij de afdeling Biochemie en Moleculaire Farmacologie en lid van het Perlmutter Cancer Center aan NYU Langone.
“Onze studie suggereert dat norovirusinfectie van individuen met een verzwakt vermogen om apoptoseremmer 5 te produceren een volwaardige auto-immuunziekte veroorzaakt”, voegt Ken H. Cadwell, PhD, co-senior auteur van de studie en Recanati Family Microbiologist Professor of Microbiology aan NYU Langone toe.
Dr. Cadwell wijst erop dat hoewel de auteurs van het onderzoek het API5-eiwit uit menselijk weefsel hebben verkregen in plaats van uit knaagdieren, het onduidelijk blijft of de injectiebehandeling veilig bij mensen kan worden toegediend.
Vervolgens is het onderzoeksteam van plan de langetermijneffecten van API5-injecties te bestuderen om beter te begrijpen of toekomstige behandelingen de ziekte van Crohn, die over een lange periode herhaaldelijk kan oplaaien, effectief kunnen behandelen.
De financiering voor het onderzoek werd verstrekt door de National Institutes of Health-subsidies R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 en R0IDK088199. Aanvullende financiering werd verstrekt door het Howard Hughes Medical Institute, de Kenneth Rainin Foundation, de Crohn’s & Colitis Foundation en de Takeda-Columbia-NYU Alliance.
Dr. Cadwell heeft onderzoekssteun ontvangen van Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech en Abbvie en heeft gediend als consultant voor Puretech Health, dat microbioomtherapieën ontwikkelt, evenals voor GentiBio en Synedgen. Dr. Koide heeft onderzoekssteun ontvangen van Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics en Puretech Health en was adviseur voor Black Diamond Therapeutics. NYU Langone heeft patenten aangevraagd (10.722.600, 62/935.035 en 63/157.225) voor therapieën die zijn ontwikkeld op basis van deze behandelaanpak, waarvan Dr. Cadwell, Dr. Koide, Dr. Matsuzawa-Ishimoto en NYU Langone financieel zouden kunnen profiteren. De voorwaarden van deze relaties worden beheerd in overeenstemming met het beleid van NYU Langone.
Bron:
Referentie:
Matsuzawa-Ishimoto, Y., et al. (2022) De γδ-IEL-effector API5 maskeert de genetische gevoeligheid voor Paneth-celdood. Natuur. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.
.