Suche
Mein Konto
Studie kan ha løst et mysterium rundt Crohns sykdom
En ny studie kan ha løst et mysterium rundt Crohns sykdom, en type inflammatorisk tarmsykdom der immunsystemet er ment å angripe invaderende mikrober i stedet for å feilaktig angripe kroppens fordøyelseskanal. Norovirus, en vanlig infeksjon som forårsaker oppkast og diaré, er ett av flere virus og bakterier som antas å utløse sykdomsutbrudd hos personer med Crohns sykdom. Årsaken til dette er imidlertid ikke kjent. En ledetråd dukket opp da tidligere studier fant at de fleste mennesker med tilstanden har en viss genetisk endring (mutasjon). Denne mutasjonen gjør cellene i tarmslimhinnen mer utsatt for skade. …
Studie kan ha løst et mysterium rundt Crohns sykdom
En ny studie kan ha løst et mysterium rundt Crohns sykdom, en type inflammatorisk tarmsykdom der immunsystemet er ment å angripe invaderende mikrober i stedet for å feilaktig angripe kroppens fordøyelseskanal. Norovirus, en vanlig infeksjon som forårsaker oppkast og diaré, er ett av flere virus og bakterier som antas å utløse sykdomsutbrudd hos personer med Crohns sykdom. Årsaken til dette er imidlertid ikke kjent.
En ledetråd dukket opp da tidligere studier fant at de fleste mennesker med tilstanden har en viss genetisk endring (mutasjon). Denne mutasjonen gjør cellene i tarmslimhinnen mer utsatt for skade. Men mysteriet ble dypere da det ble oppdaget at halvparten av alle amerikanere har den samme risikable genetiske mutasjonen, men færre enn en halv million utvikler Crohns sykdom.
Det nye arbeidet med mus og menneskelig vev, publisert på nett 5. oktober i tidsskriftet Nature, viste for første gang at hos friske mennesker utskiller immunforsvaret kalt T-celler et protein kalt apoptosehemmer 5 (API5), som signaliserer immunsystemet til å slutte å angripe celler i tarmslimhinnen. Dette proteinet gir et ekstra lag med beskyttelse mot immunskade, slik at personer med mutasjonen kan ha en sunn tarm. Imidlertid fant forskerne også at norovirusinfeksjon blokkerer T-cellesekresjon av API5 hos mus avlet med en gnagerform av Crohns sykdom, og dreper tarmceller i prosessen.
Arbeidet, ledet av forskere ved NYU Grossman School of Medicine, støtter teorien om at API5 beskytter de fleste mennesker med mutasjonen mot sykdommen inntil en andre trigger, for eksempel en norovirusinfeksjon, skyver noen over sykdomsterskelen.
I eksperimenter med mus som er genmodifisert for å ha mutasjonen knyttet til Crohns sykdom hos mennesker, overlevde mus som fikk en API5-injeksjon, mens halvparten av den ubehandlede gruppen døde. Dette bekreftet ideen om at proteinet beskytter tarmceller, sier studieforfatterne. I menneskelig vev fant forskerne at personer med Crohns sykdom hadde mellom 5 og 10 ganger færre API5-produserende T-celler i tarmvevet enn personer uten sykdommen.
Resultatene våre gir ny innsikt i nøkkelrollen som apoptosehemmer 5 spiller i Crohns sykdom. Dette molekylet kan gi et nytt mål for behandlingen av denne kroniske autoimmune sykdommen, som har vist seg vanskelig å behandle på lang sikt."
Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, hovedetterforsker og gastroenterolog
Dr. Matsuzawa-Ishimoto, en postdoktor ved NYU Langone Health, bemerker at nåværende terapier som undertrykker immunsystemet setter pasienter i høy risiko for infeksjon og ofte mister effektiviteten etter noen års bruk. Han legger til at en behandling som retter seg mot API5 kan avverge disse problemene.
I en annen serie eksperimenter laget forskerne organlignende strukturer fra vev fra personer som testet positivt for mutasjonen. Det er bemerkelsesverdig at disse strukturene bare besto av celler fra tarmveggen. Forskerteamet infunderte deretter API5 i disse "miniguts" og fant ut at denne behandlingen beskyttet cellene i tarmslimhinnen. Videre beskyttet tillegget av API5-produserende T-celler også tarmslimhinnen.
"Resultatene av vår studie hjelper til med å forklare hvorfor de genetiske assosiasjonene til Crohns sykdom er mye bredere enn det faktiske antallet mennesker som lider av sykdommen," sier Shohei Koide, Ph.D., studiemedforfatter og biokjemiker. Dr. Koide er professor ved Institutt for biokjemi og molekylær farmakologi og medlem av Perlmutter Cancer Center ved NYU Langone.
"Vår studie antyder at norovirusinfeksjon hos individer med svekket evne til å produsere apoptosehemmer 5 utløser fullblods autoimmun sykdom," legger Ken H. Cadwell, PhD, medseniorforfatter av studien og Recanati Family Microbiolog professor i mikrobiologi ved NYU Langone.
Dr. Cadwell påpeker at selv om studieforfatterne fikk API5-proteinet fra menneskelig vev i stedet for gnagere, er det fortsatt uklart om injeksjonsbehandlingen kan administreres trygt til mennesker.
Deretter planlegger forskerteamet å studere de langsiktige effektene av API5-injeksjoner for å bedre forstå om fremtidig behandling effektivt kan behandle Crohns sykdom, som kan blusse opp gjentatte ganger over lang tid.
Finansiering av studien ble gitt av National Institutes of Health-stipend R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 og R0IDK088199. Ytterligere finansiering ble gitt av Howard Hughes Medical Institute, Kenneth Rainin Foundation, Crohns & Colitis Foundation og Takeda-Columbia-NYU Alliance.
Dr. Cadwell har mottatt forskningsstøtte fra Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech og Abbvie og har fungert som konsulent for Puretech Health, som utvikler mikrobiometerapier, samt GentiBio og Synedgen. Dr. Koide har mottatt forskningsstøtte fra Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics og Puretech Health og fungert som konsulent for Black Diamond Therapeutics. NYU Langone har ventende patenter (10 722 600, 62/935 035 og 63/157 225) for terapier utviklet fra denne behandlingstilnærmingen, som Dr. Cadwell, Dr. Koide, Dr. Matsuzawa-Ishimoto og NYU Langone kan ha økonomisk nytte av. Vilkårene for disse forholdene vil bli administrert i samsvar med NYU Langones retningslinjer.
Kilde:
Referanse:
Matsuzawa-Ishimoto, Y., et al. (2022) γδ-IEL-effektoren API5 maskerer genetisk følsomhet for Paneth-celledød. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.
.