Badania mogły rozwiązać zagadkę związaną z chorobą Leśniowskiego-Crohna

Badania mogły rozwiązać zagadkę związaną z chorobą Leśniowskiego-Crohna

Nowe badanie mogło rozwiązać zagadkę związaną z chorobą Leśniowskiego-Crohna – rodzajem zapalnej choroby jelit, w której układ odpornościowy powinien atakować atakujące drobnoustroje, a nie omyłkowo atakować przewód pokarmowy organizmu. Norowirus, powszechna infekcja powodująca wymioty i biegunkę, jest jednym z kilku wirusów i bakterii, które uważa się za wywołujące epidemie u osób chorych na chorobę Leśniowskiego-Crohna. Jednak przyczyna tego nie jest znana.

Wskazówka pojawiła się, gdy poprzednie badania wykazały, że u większości osób cierpiących na tę chorobę występuje pewna zmiana genetyczna (mutacja). Mutacja ta sprawia, że ​​komórki błony śluzowej jelita są bardziej podatne na uszkodzenia. Ale tajemnica pogłębiła się, gdy odkryto, że połowa Amerykanów ma tę samą ryzykowną mutację genetyczną, ale u mniej niż pół miliona rozwija się choroba Leśniowskiego-Crohna.

Nowe prace dotyczące myszy i tkanki ludzkiej, opublikowane 5 października w czasopiśmie Nature, po raz pierwszy wykazały, że u zdrowych ludzi mechanizmy obronne zwane limfocytami T wydzielają białko zwane inhibitorem apoptozy 5 (API5), które sygnalizuje układowi odpornościowemu, aby przestał atakować komórki błony śluzowej jelit. Białko to zapewnia dodatkową warstwę ochrony przed uszkodzeniem układu odpornościowego, dzięki czemu osoby z mutacją mogą cieszyć się zdrowymi jelitami. Jednakże naukowcy odkryli również, że infekcja norowirusem blokuje wydzielanie API5 przez komórki T u myszy hodowanych z gryzonią z chorobą Leśniowskiego-Crohna, zabijając przy tym komórki jelitowe.

Prace prowadzone pod kierunkiem naukowców z Grossman School of Medicine na Uniwersytecie Nowojorskim potwierdzają teorię, że API5 chroni większość osób z mutacją przed chorobą do czasu, gdy drugi czynnik wyzwalający, taki jak infekcja norowirusem, przekroczy próg choroby.

W eksperymentach na myszach genetycznie zmodyfikowanych tak, aby miały mutację powiązaną z chorobą Leśniowskiego-Crohna u ludzi, myszy, którym podano zastrzyk API5, przeżyły, podczas gdy połowa nieleczonej grupy zmarła. Potwierdziło to pogląd, że białko to chroni komórki jelitowe, twierdzą autorzy badania. W tkance ludzkiej naukowcy odkryli, że u osób chorych na chorobę Leśniowskiego-Crohna w tkance jelitowej było od 5 do 10 razy mniej limfocytów T wytwarzających API5 w porównaniu z osobami bez tej choroby.

Nasze wyniki dostarczają nowego wglądu w kluczową rolę odgrywaną przez inhibitor apoptozy 5 w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Cząsteczka ta może stanowić nowy cel w leczeniu tej przewlekłej choroby autoimmunologicznej, która w dłuższej perspektywie okazała się trudna do leczenia”.

Yu Matsuzawa-Ishimoto, lekarz medycyny, główny badacz i gastroenterolog

Doktor Matsuzawa-Ishimoto, stażysta podoktorski na Uniwersytecie Nowojorskim w Langone Health, zauważa, że ​​obecne terapie tłumiące układ odpornościowy narażają pacjentów na wysokie ryzyko infekcji i często tracą skuteczność po kilku latach stosowania. Dodaje, że leczenie ukierunkowane na API5 mogłoby zapobiec tym problemom.

W innej serii eksperymentów naukowcy stworzyli struktury przypominające narządy z tkanek osób, które uzyskały pozytywny wynik testu na obecność mutacji. Warto zauważyć, że struktury te składały się wyłącznie z komórek ściany jelita. Następnie zespół badawczy podał API5 do tych „minigutów” i odkrył, że leczenie to chroni komórki błony śluzowej jelit. Ponadto dodatek komórek T wytwarzających API5 chronił również błonę śluzową jelit.

„Wyniki naszego badania pomagają wyjaśnić, dlaczego powiązania genetyczne z chorobą Leśniowskiego-Crohna są znacznie szersze niż rzeczywista liczba osób cierpiących na tę chorobę” – mówi dr Shohei Koide, współautor badania i biochemik. Dr Koide jest profesorem na Wydziale Biochemii i Farmakologii Molekularnej oraz członkiem Perlmutter Cancer Center na Uniwersytecie Nowojorskim w Langone.

„Nasze badanie sugeruje, że zakażenie norowirusem osób z osłabioną zdolnością do wytwarzania inhibitora apoptozy 5 przyspiesza rozwiniętą chorobę autoimmunologiczną” – dodaje dr Ken H. Cadwell, współautor badania i profesor mikrobiologii rodziny Recanati na Uniwersytecie Nowojorskim w Langone.

Dr Cadwell zwraca uwagę, że chociaż autorzy badania uzyskali białko API5 z tkanki ludzkiej, a nie od gryzoni, nie jest jasne, czy leczenie w formie zastrzyków można bezpiecznie podawać ludziom.

Następnie zespół badawczy planuje zbadać długoterminowe skutki zastrzyków API5, aby lepiej zrozumieć, czy przyszłe leczenie może skutecznie leczyć chorobę Leśniowskiego-Crohna, która może nawracać wielokrotnie przez długi okres czasu.

Badanie zostało finansowane z grantów Narodowego Instytutu Zdrowia R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 i R0IDK088199. Dodatkowe fundusze zapewniły Instytut Medyczny Howarda Hughesa, Fundacja Kennetha Rainina, Fundacja Crohna i zapalenia jelita grubego oraz Sojusz Takeda-Columbia-NYU.

Dr Cadwell otrzymał wsparcie badawcze od firm Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech i Abbvie oraz był konsultantem w firmie Puretech Health, która opracowuje terapie mikrobiomowe, a także GentiBio i Synedgen. Dr Koide otrzymał wsparcie badawcze od Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics i Puretech Health oraz był konsultantem Black Diamond Therapeutics. Uniwersytet Nowojorski Langone posiada oczekujące patenty (10 722 600, 62/935 035 i 63/157 225) na terapie opracowane w oparciu o tę metodę leczenia, z których dr Cadwell, dr Koide, dr Matsuzawa-Ishimoto i NYU Langone mogliby skorzystać finansowo. Warunki tych relacji będą regulowane zgodnie z polityką Uniwersytetu Nowojorskiego Langone.

Źródło:

Uniwersytet Nowojorski Langone

Odniesienie:

Matsuzawa-Ishimoto, Y. i in. (2022) Efektor γδ-IEL API5 maskuje genetyczną podatność na śmierć komórek Panetha. Natura. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.

.