Estudo pode ter resolvido um mistério em torno da doença de Crohn

Estudo pode ter resolvido um mistério em torno da doença de Crohn

Um novo estudo pode ter resolvido um mistério em torno da doença de Crohn, um tipo de doença inflamatória intestinal em que o sistema imunológico supostamente ataca micróbios invasores, em vez de atacar erroneamente o trato digestivo do corpo. O norovírus, uma infecção comum que causa vômitos e diarreia, é um dos vários vírus e bactérias que podem desencadear surtos de doenças em pessoas com doença de Crohn. No entanto, a razão para isso não é conhecida.

Uma pista surgiu quando estudos anteriores descobriram que a maioria das pessoas com a doença apresenta uma certa alteração genética (mutação). Essa mutação torna as células do revestimento intestinal mais suscetíveis a danos. Mas o mistério aprofundou-se quando se descobriu que metade de todos os americanos têm a mesma mutação genética de risco, mas menos de meio milhão desenvolvem a doença de Crohn.

O novo trabalho em ratos e tecidos humanos, publicado on-line em 5 de outubro na revista Nature, mostrou pela primeira vez que em pessoas saudáveis, as defesas imunológicas chamadas células T secretam uma proteína chamada inibidor de apoptose 5 (API5), que sinaliza ao sistema imunológico para parar de atacar as células do revestimento intestinal. Esta proteína fornece uma camada adicional de proteção contra danos imunológicos, permitindo que as pessoas com a mutação tenham um intestino saudável. No entanto, os pesquisadores também descobriram que a infecção por norovírus bloqueia a secreção de API5 pelas células T em camundongos criados com uma forma de roedor da doença de Crohn, matando as células intestinais no processo.

O trabalho, liderado por investigadores da Escola de Medicina Grossman da NYU, apoia a teoria de que o API5 protege a maioria das pessoas com a mutação da doença até que um segundo gatilho, como uma infecção por norovírus, empurre algumas pessoas para além do limiar da doença.

Em experiências com ratos geneticamente modificados para terem a mutação ligada à doença de Crohn em humanos, os ratos que receberam uma injeção de API5 sobreviveram, enquanto metade do grupo não tratado morreu. Isto confirmou a ideia de que a proteína protege as células intestinais, afirmam os autores do estudo. No tecido humano, os investigadores descobriram que as pessoas com doença de Crohn tinham entre 5 e 10 vezes menos células T produtoras de API5 no tecido intestinal do que as pessoas sem a doença.

Nossos resultados fornecem novos insights sobre o papel fundamental desempenhado pelo inibidor de apoptose 5 na doença de Crohn. Esta molécula pode fornecer um novo alvo para o tratamento desta doença autoimune crónica, que se revelou difícil de tratar a longo prazo.”

Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, investigador principal e gastroenterologista

Dr. Matsuzawa-Ishimoto, pós-doutorado na NYU Langone Health, observa que as terapias atuais que suprimem o sistema imunológico colocam os pacientes em alto risco de infecção e muitas vezes perdem eficácia após alguns anos de uso. Ele acrescenta que um tratamento direcionado ao API5 poderia evitar esses problemas.

Numa outra série de experiências, os investigadores criaram estruturas semelhantes a órgãos a partir de tecidos de pessoas que testaram positivo para a mutação. Vale ressaltar que essas estruturas eram constituídas apenas por células da parede intestinal. A equipe de pesquisa infundiu então API5 nesses “miniguts” e descobriu que esse tratamento protegia as células do revestimento intestinal. Além disso, a adição de células T produtoras de API5 também protegeu a mucosa intestinal.

“Os resultados do nosso estudo ajudam a explicar por que as associações genéticas com a doença de Crohn são muito mais amplas do que o número real de pessoas que sofrem da doença”, diz Shohei Koide, Ph.D., coautor do estudo e bioquímico. Dr. Koide é professor do Departamento de Bioquímica e Farmacologia Molecular e membro do Perlmutter Cancer Center da NYU Langone.

“Nosso estudo sugere que a infecção por norovírus de indivíduos com capacidade enfraquecida de produzir o inibidor de apoptose 5 precipita doença autoimune completa”, acrescenta Ken H. Cadwell, PhD, co-autor sênior do estudo e professor de microbiologia da família Recanati Family Microbiology na NYU Langone.

Dr. Cadwell ressalta que, embora os autores do estudo tenham obtido a proteína API5 de tecido humano e não de roedores, ainda não está claro se o tratamento por injeção pode ser administrado com segurança em humanos.

Em seguida, a equipa de investigação planeia estudar os efeitos a longo prazo das injeções de API5 para compreender melhor se o tratamento futuro pode tratar eficazmente a doença de Crohn, que pode agravar-se repetidamente durante um longo período de tempo.

O financiamento para o estudo foi fornecido pelos institutos nacionais de saúde R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 e R0IDK088199. Financiamento adicional foi fornecido pelo Howard Hughes Medical Institute, pela Kenneth Rainin Foundation, pela Crohn’s & Colitis Foundation e pela Takeda-Columbia-NYU Alliance.

Cadwell recebeu apoio de pesquisa da Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech e Abbvie e atuou como consultor da Puretech Health, que está desenvolvendo terapias de microbiomas, bem como da GentiBio e da Synedgen. Koide recebeu apoio de pesquisa da Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics e Puretech Health e atuou como consultor da Black Diamond Therapeutics. NYU Langone tem patentes pendentes (10.722.600, 62/935.035 e 63/157.225) para terapias desenvolvidas a partir desta abordagem de tratamento, das quais o Dr. Cadwell, Dr. Koide, Dr. Matsuzawa-Ishimoto e NYU Langone poderiam se beneficiar financeiramente. Os termos desses relacionamentos serão administrados de acordo com as políticas da NYU Langone.

Fonte:

NYU Langone

Referência:

Matsuzawa-Ishimoto, Y., et al. (2022) O efetor γδ-IEL API5 mascara a suscetibilidade genética à morte das células de Paneth. Natureza. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.

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