Este posibil ca studiul să fi rezolvat un mister în jurul bolii Crohn

Este posibil ca studiul să fi rezolvat un mister în jurul bolii Crohn

Un nou studiu ar fi putut rezolva un mister care înconjoară boala Crohn, un tip de boală inflamatorie a intestinului în care sistemul imunitar ar trebui să atace microbii invadatori, mai degrabă decât să atace în mod eronat tractul digestiv al organismului. Norovirusul, o infecție comună care provoacă vărsături și diaree, este unul dintre câțiva viruși și bacterii despre care se crede că declanșează focare de boală la persoanele cu boala Crohn. Cu toate acestea, motivul pentru aceasta nu este cunoscut.

Un indiciu a apărut atunci când studiile anterioare au descoperit că majoritatea persoanelor cu afecțiune au o anumită modificare genetică (mutație). Această mutație face celulele din mucoasa intestinală mai susceptibile la deteriorare. Dar misterul s-a adâncit când s-a aflat că jumătate dintre americani au aceeași mutație genetică riscantă, dar mai puțin de jumătate de milion dezvoltă boala Crohn.

Noua lucrare pe șoareci și țesutul uman, publicată online pe 5 octombrie în revista Nature, a arătat pentru prima dată că la oamenii sănătoși, apărarea imunitară numită celule T secretă o proteină numită inhibitor de apoptoză 5 (API5), care semnalează sistemului imunitar să nu mai atace celulele din mucoasa intestinală. Această proteină oferă un strat suplimentar de protecție împotriva daunelor imune, permițând persoanelor cu mutația să aibă un intestin sănătos. Cu toate acestea, cercetătorii au descoperit că infecția cu norovirus blochează secreția celulelor T de API5 la șoarecii crescuți cu o formă de rozătoare a bolii Crohn, ucigând în acest proces celulele intestinale.

Lucrarea, condusă de cercetătorii de la NYU Grossman School of Medicine, susține teoria conform căreia API5 protejează majoritatea persoanelor cu mutația de boală până când un al doilea declanșator, cum ar fi o infecție cu norovirus, îi împinge pe unii peste pragul bolii.

În experimentele cu șoareci modificați genetic pentru a avea mutația legată de boala Crohn la oameni, șoarecii cărora li sa administrat o injecție API5 au supraviețuit, în timp ce jumătate din grupul netratat a murit. Acest lucru a confirmat ideea că proteina protejează celulele intestinale, spun autorii studiului. În țesutul uman, cercetătorii au descoperit că persoanele cu boala Crohn aveau între 5 și 10 ori mai puține celule T producătoare de API5 în țesutul lor intestinal decât persoanele fără boală.

Rezultatele noastre oferă noi perspective asupra rolului cheie jucat de inhibitorul de apoptoză 5 în boala Crohn. Această moleculă poate oferi o nouă țintă pentru tratamentul acestei boli autoimune cronice, care sa dovedit dificil de tratat pe termen lung.”

Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, investigator principal și gastroenterolog

Dr. Matsuzawa-Ishimoto, cercetător postdoctoral la NYU Langone Health, observă că terapiile actuale care suprimă sistemul imunitar pun pacienții la un risc ridicat de infecție și își pierd adesea eficacitatea după câțiva ani de utilizare. El adaugă că un tratament care vizează API5 ar putea evita aceste probleme.

Într-o altă serie de experimente, cercetătorii au creat structuri asemănătoare unor organe din țesuturi de la oameni care au fost testați pozitiv pentru mutație. Este de remarcat faptul că aceste structuri constau numai din celule din peretele intestinal. Echipa de cercetare a infuzat apoi API5 în aceste „minigutiere” și a descoperit că acest tratament a protejat celulele din mucoasa intestinală. În plus, adăugarea de celule T producătoare de API5 a protejat și mucoasa intestinală.

„Rezultatele studiului nostru ajută la explicarea de ce asociațiile genetice cu boala Crohn sunt mult mai largi decât numărul real de persoane care suferă de această boală”, spune Shohei Koide, Ph.D., co-autor al studiului și biochimist. Dr. Koide este profesor la Departamentul de Biochimie și Farmacologie Moleculară și membru al Centrului de Cancer Perlmutter de la NYU Langone.

„Studiul nostru sugerează că infecția cu norovirus la indivizi cu o capacitate slăbită de a produce inhibitor de apoptoză 5 precipită o boală autoimună completă”, adaugă Ken H. Cadwell, PhD, co-autor principal al studiului și profesor de microbiologie al familiei Recanati, profesor de microbiologie la NYU Langone.

Dr. Cadwell subliniază că, deși autorii studiului au obținut proteina API5 din țesut uman, mai degrabă decât din rozătoare, rămâne neclar dacă tratamentul prin injecție poate fi administrat în siguranță la oameni.

În continuare, echipa de cercetare intenționează să studieze efectele pe termen lung ale injecțiilor cu API5 pentru a înțelege mai bine dacă tratamentul viitor poate trata eficient boala Crohn, care poate aprinde în mod repetat pe o perioadă lungă de timp.

Finanțarea studiului a fost oferită de subvențiile National Institutes of Health R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 și R0IDK088199. Finanțarea suplimentară a fost oferită de Institutul Medical Howard Hughes, Fundația Kenneth Rainin, Fundația Crohn și Colita și Alianța Takeda-Columbia-NYU.

Dr. Cadwell a primit sprijin de cercetare de la Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech și Abbvie și a servit ca consultant pentru Puretech Health, care dezvoltă terapii cu microbiom, precum și GentiBio și Synedgen. Dr. Koide a primit sprijin de cercetare de la Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics și Puretech Health și a servit ca consultant pentru Black Diamond Therapeutics. NYU Langone are brevete în așteptare (10.722.600, 62/935.035 și 63/157.225) pentru terapiile dezvoltate din această abordare de tratament, de care Dr. Cadwell, Dr. Koide, Dr. Matsuzawa-Ishimoto și NYU Langone ar putea beneficia financiar. Termenii acestor relații vor fi administrați în conformitate cu politicile NYU Langone.

Sursă:

NYU Langone

Referinţă:

Matsuzawa-Ishimoto, Y., et al. (2022) Efectorul γδ-IEL API5 maschează susceptibilitatea genetică la moartea celulelor Paneth. Natură. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.

.