Suche
Mein Konto
Štúdia mohla vyriešiť záhadu okolo Crohnovej choroby
Nová štúdia možno vyriešila záhadu okolo Crohnovej choroby, typu zápalového ochorenia čriev, pri ktorom má imunitný systém napadnúť napadajúce mikróby, a nie omylom napadnúť tráviaci trakt tela. Norovírus, bežná infekcia, ktorá spôsobuje zvracanie a hnačku, je jedným z niekoľkých vírusov a baktérií, o ktorých sa predpokladá, že spúšťajú prepuknutie choroby u ľudí s Crohnovou chorobou. Dôvod však nie je známy. Stopa sa objavila, keď predchádzajúce štúdie zistili, že väčšina ľudí s týmto ochorením má určitú genetickú zmenu (mutáciu). Táto mutácia spôsobuje, že bunky v črevnej výstelke sú náchylnejšie na poškodenie. …
Štúdia mohla vyriešiť záhadu okolo Crohnovej choroby
Nová štúdia možno vyriešila záhadu okolo Crohnovej choroby, typu zápalového ochorenia čriev, pri ktorom má imunitný systém napadnúť napadajúce mikróby, a nie omylom napadnúť tráviaci trakt tela. Norovírus, bežná infekcia, ktorá spôsobuje zvracanie a hnačku, je jedným z niekoľkých vírusov a baktérií, o ktorých sa predpokladá, že spúšťajú prepuknutie choroby u ľudí s Crohnovou chorobou. Dôvod však nie je známy.
Stopa sa objavila, keď predchádzajúce štúdie zistili, že väčšina ľudí s týmto ochorením má určitú genetickú zmenu (mutáciu). Táto mutácia spôsobuje, že bunky v črevnej výstelke sú náchylnejšie na poškodenie. Záhada sa však prehĺbila, keď sa dozvedelo, že polovica všetkých Američanov má rovnakú rizikovú genetickú mutáciu, no Crohnova choroba sa rozvinie u menej ako pol milióna.
Nová práca o myšiach a ľudskom tkanive, publikovaná online 5. októbra v časopise Nature, prvýkrát ukázala, že u zdravých ľudí imunitná obrana nazývaná T bunky vylučuje proteín nazývaný inhibítor apoptózy 5 (API5), ktorý signalizuje imunitnému systému, aby prestal útočiť na bunky v črevnej výstelke. Tento proteín poskytuje ďalšiu vrstvu ochrany pred poškodením imunity, čo umožňuje ľuďom s mutáciou mať zdravé črevá. Vedci však tiež zistili, že norovírusová infekcia blokuje sekréciu API5 T bunkami u myší chovaných na hlodavcovú formu Crohnovej choroby, čím zabíja črevné bunky.
Práca vedená výskumníkmi z NYU Grossman School of Medicine podporuje teóriu, že API5 chráni väčšinu ľudí s mutáciou pred chorobou, kým druhý spúšťač, ako je norovírusová infekcia, niektorých neprekoná cez prah choroby.
V experimentoch s myšami geneticky modifikovanými tak, aby bola mutácia spojená s Crohnovou chorobou u ľudí, myši, ktorým bola podaná injekcia API5, prežili, zatiaľ čo polovica neliečenej skupiny zomrela. To potvrdilo myšlienku, že proteín chráni črevné bunky, tvrdia autori štúdie. V ľudskom tkanive vedci zistili, že ľudia s Crohnovou chorobou mali v črevnom tkanive 5 až 10-krát menej T buniek produkujúcich API5 ako ľudia bez tejto choroby.
Naše výsledky poskytujú nový pohľad na kľúčovú úlohu, ktorú zohráva inhibítor apoptózy 5 pri Crohnovej chorobe. Táto molekula môže poskytnúť nový cieľ na liečbu tohto chronického autoimunitného ochorenia, ktoré sa z dlhodobého hľadiska ťažko lieči.“
Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, hlavný výskumník a gastroenterológ
Doktor Matsuzawa-Ishimoto, postdoktorand na NYU Langone Health, poznamenáva, že súčasné terapie, ktoré potláčajú imunitný systém, vystavujú pacientov vysokému riziku infekcie a často strácajú účinnosť po niekoľkých rokoch používania. Dodáva, že liečba, ktorá sa zameriava na API5, by mohla tieto problémy odvrátiť.
V ďalšej sérii experimentov vedci vytvorili štruktúry podobné orgánom z tkaniva ľudí, ktorí boli pozitívne testovaní na mutáciu. Je pozoruhodné, že tieto štruktúry pozostávali iba z buniek z črevnej steny. Výskumný tím potom infúziou API5 do týchto „minigutov“ zistil, že táto liečba chráni bunky v črevnej výstelke. Okrem toho pridanie T buniek produkujúcich API5 tiež chránilo črevnú sliznicu.
„Výsledky našej štúdie pomáhajú vysvetliť, prečo sú genetické asociácie s Crohnovou chorobou oveľa širšie ako skutočný počet ľudí, ktorí touto chorobou trpia,“ hovorí Shohei Koide, Ph.D., spoluautor štúdie a biochemik. Dr. Koide je profesorom na oddelení biochémie a molekulárnej farmakológie a členom Perlmutter Cancer Center na NYU Langone.
„Naša štúdia naznačuje, že norovírusová infekcia jedincov s oslabenou schopnosťou produkovať inhibítor apoptózy 5 vyvoláva úplné autoimunitné ochorenie,“ dodáva Ken H. Cadwell, PhD, spoluautor štúdie a profesor mikrobiológie rodiny Recanati na NYU Langone.
Dr. Cadwell poukazuje na to, že zatiaľ čo autori štúdie získali proteín API5 z ľudského tkaniva a nie z hlodavcov, zostáva nejasné, či sa injekčná liečba môže bezpečne podávať ľuďom.
Ďalej výskumný tím plánuje študovať dlhodobé účinky injekcií API5, aby lepšie pochopili, či budúca liečba môže účinne liečiť Crohnovu chorobu, ktorá sa môže počas dlhého obdobia opakovane rozhorieť.
Financovanie štúdie poskytli granty National Institutes of Health R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 a R0IDK088199. Dodatočné financie poskytli Howard Hughes Medical Institute, Kenneth Rainin Foundation, Crohn’s & Colitis Foundation a Takeda-Columbia-NYU Alliance.
Dr. Cadwell získal podporu výskumu od spoločností Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech a Abbvie a pôsobil ako konzultant pre Puretech Health, ktorá vyvíja mikrobiómové terapie, ako aj pre GentiBio a Synedgen. Dr. Koide získal podporu výskumu od Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics a Puretech Health a slúžil ako konzultant pre Black Diamond Therapeutics. NYU Langone má čakajúce patenty (10 722 600, 62/935 035 a 63/157 225) na terapie vyvinuté na základe tohto liečebného prístupu, z ktorého by mohli finančne profitovať Dr. Cadwell, Dr. Koide, Dr. Matsuzawa-Ishimoto a NYU Langone. Podmienky týchto vzťahov budú spravované v súlade so zásadami NYU Langone.
Zdroj:
Referencia:
Matsuzawa-Ishimoto, Y., a kol. (2022) γδ-IEL efektor API5 maskuje genetickú náchylnosť na smrť Panethových buniek. Príroda. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.
.