Suche
Mein Konto
Študija je morda razrešila skrivnost Crohnove bolezni
Nova študija je morda razrešila uganko v zvezi s Crohnovo boleznijo, vrsto vnetne črevesne bolezni, pri kateri naj bi imunski sistem napadel invazivne mikrobe, namesto da bi pomotoma napadel telesni prebavni trakt. Norovirus, pogosta okužba, ki povzroča bruhanje in drisko, je eden od številnih virusov in bakterij, za katere se domneva, da sprožijo izbruhe bolezni pri ljudeh s Crohnovo boleznijo. Vendar razlog za to ni znan. Namig se je pojavil, ko so prejšnje študije pokazale, da ima večina ljudi s tem stanjem določeno genetsko spremembo (mutacijo). Zaradi te mutacije so celice v črevesni sluznici bolj dovzetne za poškodbe. …
Študija je morda razrešila skrivnost Crohnove bolezni
Nova študija je morda razrešila uganko v zvezi s Crohnovo boleznijo, vrsto vnetne črevesne bolezni, pri kateri naj bi imunski sistem napadel invazivne mikrobe, namesto da bi pomotoma napadel telesni prebavni trakt. Norovirus, pogosta okužba, ki povzroča bruhanje in drisko, je eden od številnih virusov in bakterij, za katere se domneva, da sprožijo izbruhe bolezni pri ljudeh s Crohnovo boleznijo. Vendar razlog za to ni znan.
Namig se je pojavil, ko so prejšnje študije pokazale, da ima večina ljudi s tem stanjem določeno genetsko spremembo (mutacijo). Zaradi te mutacije so celice v črevesni sluznici bolj dovzetne za poškodbe. Toda skrivnost se je še poglobila, ko se je izvedelo, da ima polovica vseh Američanov enako tvegano genetsko mutacijo, vendar jih Crohnovo bolezen razvije manj kot pol milijona.
Novo delo o miših in človeških tkivih, objavljeno na spletu 5. oktobra v reviji Nature, je prvič pokazalo, da pri zdravih ljudeh imunska obramba, imenovana celice T, izloča protein, imenovan inhibitor apoptoze 5 (API5), ki signalizira imunskemu sistemu, naj preneha napadati celice v črevesni sluznici. Ta beljakovina zagotavlja dodatno plast zaščite pred poškodbami imunskega sistema, kar ljudem z mutacijo omogoča zdravo črevesje. Vendar pa so raziskovalci ugotovili tudi, da okužba z norovirusom blokira T-celično izločanje API5 pri miših, vzrejenih z glodavsko obliko Crohnove bolezni, in pri tem ubije črevesne celice.
Delo, ki so ga vodili raziskovalci na Medicinski fakulteti NYU Grossman, podpira teorijo, da API5 ščiti večino ljudi z mutacijo pred boleznijo, dokler drugi sprožilec, kot je okužba z norovirusom, nekaterih ne potisne čez prag bolezni.
V poskusih z mišmi, gensko spremenjenimi za mutacijo, povezano s Crohnovo boleznijo pri ljudeh, so miši, ki so prejele injekcijo API5, preživele, medtem ko je polovica nezdravljene skupine umrla. To je potrdilo idejo, da protein ščiti črevesne celice, pravijo avtorji študije. V človeškem tkivu so raziskovalci ugotovili, da imajo ljudje s Crohnovo boleznijo med 5- do 10-krat manj T celic, ki proizvajajo API5, v črevesnem tkivu kot ljudje brez bolezni.
Naši rezultati zagotavljajo nov vpogled v ključno vlogo, ki jo ima zaviralec apoptoze 5 pri Crohnovi bolezni. Ta molekula lahko zagotovi novo tarčo za zdravljenje te kronične avtoimunske bolezni, za katero se je dolgoročno izkazalo, da jo je težko zdraviti.
Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, glavni raziskovalec in gastroenterolog
Dr. Matsuzawa-Ishimoto, podoktorski sodelavec na NYU Langone Health, ugotavlja, da trenutne terapije, ki zavirajo imunski sistem, izpostavljajo bolnike visokemu tveganju okužbe in pogosto izgubijo učinkovitost po nekaj letih uporabe. Dodaja, da bi zdravljenje, ki cilja na API5, lahko preprečilo te težave.
V drugem nizu poskusov so raziskovalci ustvarili organom podobne strukture iz tkiva ljudi, ki so bili pozitivni na mutacijo. Omeniti velja, da so te strukture sestavljale samo celice iz črevesne stene. Raziskovalna skupina je nato v ta "miniguts" infundirala API5 in ugotovila, da je to zdravljenje zaščitilo celice v črevesni sluznici. Poleg tega je dodatek T celic, ki proizvajajo API5, zaščitil tudi črevesno sluznico.
»Rezultati naše študije pomagajo razložiti, zakaj so genetske povezave s Crohnovo boleznijo veliko širše od dejanskega števila ljudi, ki trpijo za to boleznijo,« pravi dr. Shohei Koide, soavtor študije in biokemik. Dr. Koide je profesor na Oddelku za biokemijo in molekularno farmakologijo ter član Centra za raka Perlmutter na NYU Langone.
"Naša študija kaže, da okužba z norovirusom posameznikov z oslabljeno sposobnostjo proizvajanja zaviralca apoptoze 5 povzroči popolno avtoimunsko bolezen," dodaja dr. Ken H. Cadwell, soavtor študije in družinski mikrobiolog Recanati, profesor mikrobiologije na NYU Langone.
Dr. Cadwell poudarja, da čeprav so avtorji študije pridobili protein API5 iz človeškega tkiva in ne iz glodalcev, ostaja nejasno, ali je zdravljenje z injekcijo mogoče varno dajati ljudem.
Nato raziskovalna skupina načrtuje preučevanje dolgoročnih učinkov injekcij API5, da bi bolje razumeli, ali lahko prihodnje zdravljenje učinkovito zdravi Crohnovo bolezen, ki lahko v daljšem časovnem obdobju večkrat izbruhne.
Financiranje študije so zagotovili nacionalni inštituti za zdravje R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 in R0IDK088199. Dodatna sredstva so zagotovili Medicinski inštitut Howard Hughes, fundacija Kenneth Rainin, fundacija Crohn's & Colitis in zavezništvo Takeda-Columbia-NYU.
Dr. Cadwell je prejel raziskovalno podporo s strani Pfizerja, Takede, Pacific Biosciences, Genentecha in Abbvieja in je bil svetovalec za Puretech Health, ki razvija mikrobiomske terapije, ter GentiBio in Synedgen. Dr. Koide je prejel raziskovalno podporo Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics in Puretech Health ter je bil svetovalec za Black Diamond Therapeutics. NYU Langone ima nerešene patente (10.722.600, 62/935.035 in 63/157.225) za terapije, razvite s tem pristopom zdravljenja, ki bi jih dr. Cadwell, dr. Koide, dr. Matsuzawa-Ishimoto in NYU Langone lahko finančno koristili. Pogoji teh razmerij se bodo upravljali v skladu s pravilniki NYU Langone.
Vir:
Referenca:
Matsuzawa-Ishimoto, Y., et al. (2022) γδ-IEL efektor API5 prikrije genetsko dovzetnost za smrt Panethovih celic. Narava. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.
.