Studie kan ha löst ett mysterium kring Crohns sjukdom

Studie kan ha löst ett mysterium kring Crohns sjukdom

En ny studie kan ha löst ett mysterium kring Crohns sjukdom, en typ av inflammatorisk tarmsjukdom där immunsystemet är tänkt att attackera invaderande mikrober snarare än att felaktigt attackera kroppens matsmältningsorgan. Norovirus, en vanlig infektion som orsakar kräkningar och diarré, är ett av flera virus och bakterier som tros utlösa sjukdomsutbrott hos personer med Crohns sjukdom. Orsaken till detta är dock inte känd.

En ledtråd dök upp när tidigare studier fann att de flesta människor med tillståndet har en viss genetisk förändring (mutation). Denna mutation gör cellerna i tarmslemhinnan mer mottagliga för skador. Men mysteriet fördjupades när man fick veta att hälften av alla amerikaner har samma riskabla genetiska mutation, men färre än en halv miljon utvecklar Crohns sjukdom.

Det nya arbetet om möss och mänsklig vävnad, som publicerades online den 5 oktober i tidskriften Nature, visade för första gången att hos friska människor utsöndrar immunförsvar som kallas T-celler ett protein som kallas apoptoshämmare 5 (API5), som signalerar immunsystemet att sluta attackera celler i tarmslemhinnan. Detta protein ger ett extra lager av skydd mot immunskador, vilket gör att personer med mutationen kan få en frisk tarm. Men forskarna fann också att norovirusinfektion blockerar T-cellsekretion av API5 hos möss som fötts upp med en gnagarform av Crohns sjukdom, vilket dödar tarmceller i processen.

Arbetet, som leds av forskare vid NYU Grossman School of Medicine, stödjer teorin att API5 skyddar de flesta människor med mutationen från sjukdomen tills en andra trigger, som en norovirusinfektion, driver vissa över sjukdomströskeln.

I experiment med möss genetiskt modifierade för att ha mutationen kopplad till Crohns sjukdom hos människor överlevde möss som fick en API5-injektion, medan hälften av den obehandlade gruppen dog. Detta bekräftade idén att proteinet skyddar tarmceller, säger studieförfattarna. I mänsklig vävnad fann forskare att personer med Crohns sjukdom hade mellan 5 och 10 gånger färre API5-producerande T-celler i sin tarmvävnad än personer utan sjukdomen.

Våra resultat ger nya insikter om den nyckelroll som apoptoshämmare 5 spelar vid Crohns sjukdom. Denna molekyl kan ge ett nytt mål för behandlingen av denna kroniska autoimmuna sjukdom, som har visat sig svår att behandla på lång sikt."

Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, huvudforskare och gastroenterolog

Dr Matsuzawa-Ishimoto, en postdoktor vid NYU Langone Health, noterar att nuvarande terapier som dämpar immunförsvaret utsätter patienter för en hög risk för infektion och ofta förlorar effektiviteten efter några års användning. Han tillägger att en behandling som riktar sig till API5 skulle kunna avvärja dessa problem.

I en annan serie experiment skapade forskarna organliknande strukturer från vävnad från personer som testade positivt för mutationen. Det är anmärkningsvärt att dessa strukturer endast bestod av celler från tarmväggen. Forskargruppen infunderade sedan API5 i dessa "miniguts" och fann att denna behandling skyddade cellerna i tarmslemhinnan. Dessutom skyddade tillägget av API5-producerande T-celler också tarmslemhinnan.

"Resultaten av vår studie hjälper till att förklara varför de genetiska sambanden med Crohns sjukdom är mycket bredare än det faktiska antalet personer som lider av sjukdomen", säger Shohei Koide, Ph.D., studiemedförfattare och biokemist. Dr. Koide är professor vid institutionen för biokemi och molekylär farmakologi och medlem av Perlmutter Cancer Center vid NYU Langone.

"Vår studie tyder på att norovirusinfektion hos individer med en försvagad förmåga att producera apoptoshämmare 5 utlöser en fullvärdig autoimmun sjukdom", tillägger Ken H. Cadwell, PhD, medförfattare till studien och Recanati Family Microbiolog professor i mikrobiologi vid NYU Langone.

Dr. Cadwell påpekar att även om studieförfattarna erhöll API5-proteinet från mänsklig vävnad snarare än gnagare, är det fortfarande oklart om injektionsbehandlingen säkert kan administreras till människor.

Därefter planerar forskargruppen att studera de långsiktiga effekterna av API5-injektioner för att bättre förstå om framtida behandling effektivt kan behandla Crohns sjukdom, som kan blossa upp upprepade gånger under en lång tidsperiod.

Finansiering för studien tillhandahölls av National Institutes of Health-anslag R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 och R0IDK088199. Ytterligare finansiering tillhandahölls av Howard Hughes Medical Institute, Kenneth Rainin Foundation, Crohns & Colitis Foundation och Takeda-Columbia-NYU Alliance.

Dr. Cadwell har fått forskningsstöd från Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech och Abbvie och har fungerat som konsult för Puretech Health, som utvecklar mikrobiomterapier, samt GentiBio och Synedgen. Dr. Koide har fått forskningsstöd från Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics och Puretech Health och fungerat som konsult för Black Diamond Therapeutics. NYU Langone har patentsökta (10 722 600, 62/935 035 och 63/157 225) för terapier som utvecklats från denna behandlingsmetod, som Dr. Cadwell, Dr. Koide, Dr. Matsuzawa-Ishimoto och NYU Langone skulle kunna dra ekonomisk nytta av. Villkoren för dessa relationer kommer att administreras i enlighet med NYU Langones policyer.

Källa:

NYU Langone

Hänvisning:

Matsuzawa-Ishimoto, Y., et al. (2022) γδ-IEL-effektorn API5 maskerar genetisk känslighet för Paneth-celldöd. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.

.