研究可能解开了有关克罗恩病的谜团

研究可能解开了有关克罗恩病的谜团

一项新的研究可能解开了克罗恩病的一个谜团，克罗恩病是一种炎症性肠病，免疫系统应该攻击入侵的微生物，而不是错误地攻击人体的消化道。 诺如病毒是一种引起呕吐和腹泻的常见感染，是被认为会引发克罗恩病患者疾病爆发的几种病毒和细菌之一。然而，其原因尚不清楚。

当之前的研究发现大多数患有这种疾病的人都有一定的基因变化（突变）时，线索出现了。 这种突变使肠壁细胞更容易受到损伤。 但当得知半数美国人具有同样危险的基因突变，但只有不到 50 万人患有克罗恩病时，这个谜团就加深了。

这项针对小鼠和人体组织的新研究于 10 月 5 日在线发表在《自然》杂志上，首次表明，在健康人体内，称为 T 细胞的免疫防御系统会分泌一种称为凋亡抑制剂 5 (API5) 的蛋白质，该蛋白质向免疫系统发出信号，停止攻击肠道内壁细胞。 这种蛋白质提供了额外的一层保护，防止免疫损伤，使携带突变的人拥有健康的肠道。 然而，研究人员还发现，诺如病毒感染会阻止患有克罗恩病啮齿类动物的小鼠的 T 细胞分泌 API5，并在此过程中杀死肠道细胞。

这项由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的研究支持了这样一种理论，即 API5 可以保护大多数携带突变的人免受这种疾病的影响，直到诺如病毒感染等第二次触发因素将一些人推到疾病阈值以上。

在对小鼠进行基因改造使其具有与人类克罗恩病相关的突变的实验中，注射 API5 的小鼠存活下来，而未经治疗的小鼠中有一半死亡。 研究作者说，这证实了该蛋白质可以保护肠道细胞的观点。 研究人员发现，在人体组织中，患有克罗恩病的人肠道组织中产生 API5 的 T 细胞比未患克罗恩病的人少 5 到 10 倍。

我们的结果为细胞凋亡抑制剂 5 在克罗恩病中发挥的关键作用提供了新的见解。 这种分子可能为治疗这种慢性自身免疫性疾病提供新的靶点，这种疾病已被证明难以长期治疗。”

Yu Matsuzawa-Ishimoto，医学博士、博士、首席研究员和胃肠病学家

纽约大学兰格尼健康中心的博士后松泽石本博士指出，目前抑制免疫系统的疗法使患者面临很高的感染风险，而且通常在使用几年后就失去疗效。 他补充说，针对 API5 的治疗可以避免这些问题。

在另一系列实验中，研究人员利用突变检测呈阳性的人的组织创建了类似器官的结构。 值得注意的是，这些结构仅由肠壁细胞组成。 研究小组随后将 API5 注入这些“小肠”中，发现这种治疗方法可以保护肠壁细胞。 此外，添加产生 API5 的 T 细胞也能保护肠粘膜。

“我们的研究结果有助于解释为什么与克罗恩病的遗传关联比患有该疾病的实际人数要广泛得多，”研究合著者、生物化学家 Shohei Koide 博士说。 Koide 博士是纽约大学兰格尼分校生物化学和分子药理学系的教授，也是 Perlmutter 癌症中心的成员。

“我们的研究表明，诺如病毒感染细胞凋亡抑制剂 5 能力减弱的个体会引发全面的自身免疫性疾病，”该研究的共同高级作者、纽约大学朗格尼分校微生物学 Recanati 家族微生物学家教授 Ken H. Cadwell 博士补充道。

Cadwell 博士指出，虽然研究作者从人体组织而不是啮齿动物中获得了 API5 蛋白，但目前尚不清楚注射治疗是否可以安全地用于人体。

接下来，研究小组计划研究 API5 注射的长期效果，以更好地了解未来的治疗是否可以有效治疗克罗恩病，这种病可以在很长一段时间内反复发作。

该研究的资金由美国国立卫生研究院拨款 R0IL123340、R0IDK093668、R0IAI140754、R0IAI121244、R0IAI130945、R0IDK124336 和 R0IDK088199 提供。 霍华德休斯医学研究所、肯尼斯·雷宁基金会、克罗恩病和结肠炎基金会以及武田-哥伦比亚-纽约大学联盟提供了额外的资金。

Cadwell 博士获得了辉瑞、武田、太平洋生物科学公司、基因泰克和艾伯维的研究支持，并担任开发微生物疗法的 Puretech Health 以及 GentiBio 和 Synedgen 的顾问。 Koide 博士获得了 Argenx BVBA、Black Diamond Therapeutics 和 Puretech Health 的研究支持，并担任 Black Diamond Therapeutics 的顾问。 纽约大学朗格尼分校拥有正在申请的专利（10,722,600、62/935,035 和 63/157,225），用于根据这种治疗方法开发的疗法，Cadwell 博士、Koide 博士、Matsuzawa-Ishimoto 博士和纽约大学朗格尼分校可以从经济上受益。 这些关系的条款将根据纽约大学朗格尼分校的政策进行管理。

来源：

纽约大学朗格尼分校

参考：

松泽石本，Y.，等人。 (2022) γδ-IEL 效应子 API5 掩盖了对潘氏细胞死亡的遗传易感性。 自然。 doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y 。

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